肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的預(yù)后相關(guān)因素分析

李春華，萬 華，趙 年，周文波

(湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院CT室，湖北 十堰 442000)

原發(fā)性肝癌是我國一種較為常見的惡性腫瘤，隨著醫(yī)療手段的不斷革新，肝癌的手術(shù)切除率顯著提高[1]。但是極易出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，一年內(nèi)的復發(fā)率可高達76%[2]。肝動脈栓塞化療(transcatheter artery chemoembolization,TACE)就成為了非手術(shù)治療肝癌患者的主要方法，是目前公認的不能進行手術(shù)治療的中晚期肝癌患者首選的治療方法。但是，需要制訂TACE的個體化治療方案，降低不良因素對患者預(yù)后造成的影響是腫瘤介入治療的關(guān)鍵。本研究對原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后影響患者預(yù)后的相關(guān)因素進行分析，對制訂個體化治療方案以及患者預(yù)后的判斷都有重要的意義。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2008年5月至2012年5月來湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院進行治療并行TACE的63例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進行回顧性分析，其中有7例經(jīng)TACE后腫瘤逐漸縮小，行二期手術(shù)將病灶切除后不包括在本研究范圍內(nèi)。依據(jù)中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會原發(fā)性肝癌的診斷標準[3]，156例患者均確診為原發(fā)性肝癌。①病理學診斷：肝內(nèi)外組織學檢查確診為原發(fā)性肝癌。②臨床診斷依據(jù)：a.若沒有其他肝癌體征，且排除活動性肝病、妊娠、轉(zhuǎn)移性肝癌以及生殖腺胚胎源性腫瘤，放射性免疫法血清甲胎蛋白≥400 μg/L，持續(xù)4周以上的患者；b.通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有明顯的實質(zhì)性占位病變，且排除轉(zhuǎn)移性肝癌以及血管瘤，并具備下列條件之一的患者：典型的原發(fā)性肝癌影像學表征；甲胎蛋白≥200 μg/L；γ谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶或堿性磷酸酶明顯升高但并無黃疸；顯著的乙型肝炎標志陽性的肝硬化；遠處有明顯的血性腹水或轉(zhuǎn)移性病灶，或在腹水中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。其中男92例、女64例，年齡16～77(53.1±7.9)歲。癌灶多發(fā)47例，單發(fā)109例；有假包膜者57例，無包膜者99例；塊狀型病灶<5 cm者20例，5～10 cm者69例，病灶>10 cm者67例；伴有門靜脈主干癌栓者49例，無門靜脈主干癌栓者107例。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)肝癌TNM分期[4]：Ⅰ期11例，Ⅱ期25例，Ⅲa期69例，Ⅲb期6例，Ⅳa期45例；依據(jù)Chlid-Pugh分級[5]：A級18例，B級89例，C級49例。

1.2治療方法 患者股動脈經(jīng)Seldinger法穿刺成功后，先進行腸系膜上動脈或者腹腔動脈造影，確定腫瘤位置、供血、大小以及門靜脈的充盈狀態(tài)等情況，在腫瘤供血動脈中超選擇置入導管，灌注卡鉑(山東睿鷹先鋒制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20084068)100～250 mg、5-氟尿嘧啶(上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H4402308)0.5～1.0 g，然后以表阿霉素[輝瑞制藥(無錫)有限公司生產(chǎn)，國藥準字：X20000496]25～30 mg與適量的超液化碘油(上海運佳黃浦制藥，國藥準字：H31021302)制成混懸劑，將肝動脈栓塞。碘油的用量通常為2～35 mL，根據(jù)腫瘤供血的多少、大小以及術(shù)中碘油沉積的情況而定。若患者的肝功能較好，用碘油充盈后主干動脈仍可見較快的血流，此時應(yīng)使用適量的明膠海綿進行進一步栓塞。明膠海綿經(jīng)高溫滅菌處理，直徑為2～3 mm。1～1.5個月進行一次栓塞治療，連續(xù)3次，然后根據(jù)病灶部位碘油的沉積情況，3～6個月內(nèi)進行補充治療。治療結(jié)束后每半年進行一次隨訪，若必要則進行補充治療。

1.3隨訪 為本組所有患者建立詳盡的臨床資料檔案，并通過電子郵件、電話及門診的方式進行隨訪，失訪則以死亡處理。觀察性別、年齡、病灶多少、瘤徑大小、有無假包膜、門靜脈癌栓情況、Child-Pugh分級、血清甲胎蛋白含量、腫瘤碘油的沉積情況等對行TACE治療術(shù)患者預(yù)后的影響。

1.4統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)在錄入Excel后導入SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件進行生存分析，累積生存率采用生存表進行計算，單因素分析采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1TACE術(shù)后總體生存率 所有患者均進行了隨訪，隨訪時間為12～64(22.3±21.7)個月，患者在肝動脈化療栓塞術(shù)后1、3、5年的生存率分別為68.32%、38.11%和22.03%。

2.2單因素分析結(jié)果 log-rank分析方法顯示，患者的性別、年齡、HBsAg狀態(tài)、TACE次數(shù)無相關(guān)性(P>0.05)，而患者的不同瘤灶個數(shù)、腫瘤是否有假包膜、腫瘤大小、門靜脈癌栓情況、TNM分期、Child-Pugh分級、血清甲胎蛋白含量、腫瘤碘油沉積、術(shù)后4 d白蛋白下降值在中位生存時間方面對比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

2.3Cox回歸分析 Cox多因素回歸分析顯示，患者的門靜脈癌栓情況、Child-Pugh分級以及術(shù)后碘油沉積情況是影響肝癌TACE術(shù)后預(yù)后的相對獨立因素(P<0.05)(表2)。

表1 單因素分析影響TACE治療原發(fā)性肝癌的預(yù)后因素

表2 Cox多因素回歸分析

3 討 論

原發(fā)性肝癌是一種世界上較為常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率以及病死率有顯著的地理差異。近年來，國內(nèi)外的學者對原發(fā)性肝癌的病因以及臨床進行了大量的交流和研究，認為原發(fā)性肝癌的病因仍以黃曲霉素、病毒性肝炎為主[1,6]。原發(fā)性肝癌的男女發(fā)病比率并不相同，全球男性發(fā)病率將近是女性的兩倍，本研究中統(tǒng)計的結(jié)果也證實了這一點。男性與女性暴露于煙酒等危險因素的概率不同，所負擔的社會壓力也有區(qū)別，從而導致的上述現(xiàn)象。此外，另有研究表明，酗酒、糖尿病、家族遺傳、砷暴露、肥胖、飲水污染等均與原發(fā)性肝癌的發(fā)生相關(guān)，尚需進一步研究[7]。

對于原發(fā)性肝癌的治療，手術(shù)切除仍然是當前最為有效的治療方法。隨著科技的進步，醫(yī)學技術(shù)不斷革新，在加之對肝臟生物學的研究更加深入，肝切除技術(shù)逐漸成熟，手術(shù)病死率已經(jīng)下降至10%以下。但對于中晚期的不能手術(shù)切除原發(fā)性肝癌的以及術(shù)后復發(fā)的患者，可以采用TACE這一臨床上較為常用的姑息性治療手段進行非手術(shù)治療，可以明顯降低患者近期復發(fā)的可能，延長患者遠期的生存時間[8]，但TACE是否能改善患者的預(yù)后情況仍存在爭議[7]。本組患者在TACE術(shù)后1、3、5年的生存率分別為68.32%、38.11%和22.03%，與文獻的結(jié)果基本相似[6]。

臨床上患者經(jīng)TACE治療后的預(yù)后主要取決于三個方面：肝功能的損害程度、原發(fā)性肝癌的分期以及手術(shù)者操作的方法與技巧。本研究單因素回顧性分析的結(jié)果反映患者的瘤灶個數(shù)、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤是否有假包膜、門靜脈癌癌栓情況、Child-Pugh分級、血清甲胎蛋白含量、腫瘤碘油的沉積情況以及術(shù)后4 d內(nèi)白蛋白的下降情況與TACE治療后患者的生存時間顯著相關(guān)，表明TACE的療效受到多種因素的影響，并不是所有的原發(fā)性肝癌無法切除的患者都適用于TACE，僅有部分患者的預(yù)后經(jīng)TACE治療后有所改善。其中甲胎蛋白水平變化與腫瘤的分期、分化程度以及轉(zhuǎn)移有關(guān)[9]。此外，患者的CT表現(xiàn)與甲胎蛋白之間的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，甲胎蛋白的下降與腫瘤內(nèi)碘油的沉積范圍呈正相關(guān)，碘油沉積的越多，甲胎蛋白下降的就越多[10]。另有研究表明，甲胎蛋白可能有抑制免疫的作用，促進腫瘤細胞DNA的合成，促進其擴散等[9-10]。因此，患者甲胎蛋白水平在TACE術(shù)后的變化可以作為判斷患者遠期生存的指標。

但單因素分析僅能對該因素下的療效進行分析與評價，不能闡明因素與因素之間的聯(lián)系。有研究表明，TNM分期、肝功能狀態(tài)以及甲胎蛋白水平是影響原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后預(yù)后的獨立因素[11]，也有學者認為門靜脈癌栓、碘油沉積等是影響TACE原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的主要因素[12]。

門靜脈癌栓的形成較為緩慢，在其周圍可以廣泛形成代償性的側(cè)支，在肝動脈栓塞后這些側(cè)支可以繼續(xù)維持肝臟的供血需求，維持并保護患者的肝臟功能[13]。通常只要門靜脈癌栓的患者的側(cè)支循環(huán)建立完成，患者的肝臟就不會出現(xiàn)缺血情況[14]。只要沒有嚴重的肝功能損傷或肝硬化，患者就可以采用TACE進行治療。Child-Pugh分級與原發(fā)性肝癌的預(yù)后關(guān)系已經(jīng)得到廣泛的認可，而術(shù)后碘油的沉積情況也可能作為獨立因素影響患者的預(yù)后[15]。本組研究中門靜脈癌栓患者術(shù)后的中位生存時間僅為32.1個月，大部分患者因上消化道出血、肝衰竭、惡性腹水等并發(fā)癥而死亡，提示門靜脈癌栓是影響TACE療效的一個主要因素。

總之,影響TACE治療原發(fā)性肝癌預(yù)后的獨立因素為門靜脈癌栓情況、Child-Pugh分級以及術(shù)后碘油沉積情況。

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