利拉魯肽聯合阿卡波糖治療肥胖型2型糖尿病臨床療效觀察

李興福

(滄州市中心醫院南院區內分泌科，河北 滄州 061001)

隨著人們生活水平的提高，我國肥胖的發病率明顯增加，至2010年，我國中青年人和老年人肥胖率分別達9.9%和13.0%[1]。而肥胖人群2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發病率為普通人群的2.6倍[2]，肥胖率的增加導致了我國肥胖型T2DM的發病率也逐年上升，給中老年人身體健康帶來了嚴重影響。有效控制血糖、降低體質量指數(body mass index，BMI)、改善機體糖脂代謝紊亂是治療肥胖型T2DM的重點。本研究采用拉魯肽聯合阿卡波糖治療肥胖型T2DM患者，以探討其對肥胖型T2DM的治療作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年2月至2013年6月滄州市中心醫院南院區內分泌科收治的肥胖型T2DM患者98例，納入標準：①符合世界衛生組織于1999年制訂的T2DM診斷標準[3]；②BMI≥27；③近期未應用對脂類代謝有影響的藥物；④對本研究治療方法知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①哺乳期或妊娠期女性；②用藥依從性差，不能規律用藥治療患者；③近期應用胰島素治療者；④有酮癥酸中毒史者；④酗酒患者；⑤甲狀腺功能低下、柯興綜合征等疾病導致的肥胖患者；⑥心臟、肝臟、腎臟等主要臟器嚴重器質性疾病患者或精神疾病未有效控制者。98例患者按隨機數字表法分為兩組：治療組49例，男29例、女20例，年齡42～69(49.6±4.1)歲，T2DM病程1～5(2.1±1.3)年，BMI為27.8～42.6(31.4±3.2)；對照組49例，男26例、女23例，年齡41～71(50.7±4.3)歲，T2DM病程1～6(2.9±1.5)年，BMI為28.14～43.2(32.1±3.6)。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較具有均衡性。

1.2治療方法 兩組患者均采用飲食控制、適當運動治療，對照組給予阿卡波糖片(拜糖蘋，拜耳醫藥保健公司生產，批號：105238)50 mg就餐時同第一口主食同時咀嚼，每日3次，7 d后改為每次100 mg，每日3次；治療組在對照組治療的基礎上應用利拉魯肽(諾和力，諾和諾德公司生產，批號：J20110026)0.6 mg肌內注射，每日1次，1周后增加至1.2 mg，每日1次。兩組患者均連續治療12周。

1.3觀察指標 治療前及治療后12周分別測定兩組患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹胰島素(fasting insuli，FINS)及血清膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycercide，TG)、BMI、穩態模型評估的胰島β細胞功能指數(homeostasis model assessment for β cell insulin secretion，HOMA-β)、nesfatin-1。血糖、血脂各項指標檢測采用全自動生化分析儀，血清FINS測定應用放射免疫法(試劑盒購自北京金橋公司)，血清 nesfatin-1水平測定采用酶聯免疫法(試劑購自美國hoenix Pharmaceuticals公司)，HOMA-β=FPI×20/[FPG-3.5]。記錄治療期間兩組患者的不良事件，并在治療前后對所有患者進行肝腎功能和心電圖檢查。

2 結 果

2.1兩組患者治療前后血糖、血脂各項指標變化情況 治療前,兩組患者FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.01)(表1)。

2.2兩組患者治療前后BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin變化情況 治療前，兩組患者的BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組BMI值較治療前降低，且低于對照組(P<0.01)；HOMA-β值較治療前增加，且高于對照組(P<0.05)；血清nesfatin-1水平較治療前增加(P<0.05)，治療后兩組FINS和nesfatin-1差異無統計學意義(表2)。

表1 兩組肥胖型T2DM患者治療前后血糖、血脂各項指標變化情況

FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：血清膽固醇；TG：三酰甘油；對照組：應用阿卡波糖治療；治療組：應用利拉魯肽聯合阿卡波糖治療

表2 兩組患者治療前后BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin變化情況

BMI：體質量指數；FINS：空腹胰島素；HOMA-β：穩態模型評估的胰島β細胞功能指數；對照組：應用阿卡波糖治療；治療組：應用利拉魯肽聯合阿卡波糖治療

2.3不良反應情況 治療期間治療組出現2例惡心、腹脹，經對癥處理后緩解，1例患者出現輕度低血糖，均未對治療產生影響。

3 討 論

利拉魯肽是人胰高血糖素肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的類似物，GLP-1主要由結腸和空腸的L細胞分泌，在機體內高血糖的環境下，可通過升高細胞內cAMP水平促進K+通道關閉，Ca2+通道開放，大量Ca2+內流，細胞內高鈣水平可促進胰島素的合成和釋放[4]，延緩胃的排空，從而降低血糖，對T2DM起到治療作用。然而，天然GLP-l在人體環境內僅有2 min的半衰期，難以在臨床推廣應用。利拉魯肽是將GLP-l分子第34位的賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位的賴氨酸增加了一個16碳脂肪酸側鏈而形成的，具有與GLP-l相同的功效，而其半衰期達12 h，代謝穩定性更好[5]。研究證實[6]，利拉魯肽無論單用還是聯用，均能對T2DM患者的FPG和HbA1c顯示出良好的改善作用，并且只有在血糖水平較高的情況下才能發揮這種降糖作用，因此患者發生低血糖的風險明顯降低。阿卡波糖通過競爭性抑制α-糖苷酶生物學活性而抑制食物的多糖分解，延緩小腸對葡萄糖的吸收，從而對餐后血糖峰值有顯著降低作用，另外阿卡波糖還參與調節糖類和脂類的代謝，其具體機制尚在探討中[7]。本研究治療組在阿卡波糖治療的基礎上應用利拉魯肽，治療12周后治療組FPG、2hPG、HbA1c及血脂改善情況均優于對照組，提示利拉魯肽聯用阿卡波糖在改善T2DM患者血糖、血脂代謝方面發揮了積極作用。本研究結果還顯示，治療后治療組患者BMI較治療前顯著下降，而對照組治療前后BMI變化無統計學意義，提示利拉魯肽聯用阿卡波糖在改善糖脂代謝的同時，有效降低肥胖型T2DM患者體質量，可能與應用利拉魯肽后延緩胃排空、增加患者的飽腹感，減少食物攝入有關。

Nesfatin-1是一種攝食抑制因子，由82個氨基酸組成，是核組蛋白2經過特異性轉化酶的化學修飾作用而形成，并廣泛表達于人體的脂肪組織和胃黏膜中。Baar等[8]的研究結果顯示，血清nesfatin-1水平在脂肪肝患者中明顯降低，并且與其BMI呈負相關。許麗萍等[9]的研究也證實，肥胖型T2DM患者血清nesfatin-1水平低于T2DM正常體質量患者。另外，nesfatin-1還能通過促進胰島素的分泌降低T2DM患者的血糖[10]。本研究結果顯示，治療組治療后血清nesfatin-1水平明顯升高，HOMA-β值增加，血糖和血脂指標也較對照組明顯改善，提示nesfatin-1作為一種能量調節因子，在T2DM患者的糖脂代謝中發揮重要作用，利拉魯肽聯合阿卡波糖通過升高肥胖型T2DM患者的血清nesfatin-1水平，增加胰島素分泌、降低血糖和BMI，對肥胖型T2DM起到有效治療作用。同時，治療期間治療組僅出現1例輕度低血糖反應和2例輕度的胃腸道反應，均未對治療產生影響，并且兩組患者治療前后各項安全指標均無異常，提示利拉魯肽聯用阿卡波糖治療肥胖型T2DM患者是安全的。

綜上所述，利拉魯肽聯用阿卡波糖通過升高血清nesfatin-1水平、降低BMI、改善糖脂代謝對肥胖型T2DM起到治療作用，可作為肥胖型T2DM的優選方案。

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