利妥昔單抗在治療免疫性血小板減少癥中的應用

陽文捷，林金盈，黃向英，許 力，魏華萍

（廣西壯族自治區人民醫院血液內科，南寧530021）

免疫性血小板減少癥（immunethro mbocytopenic，ITP）是一類較為常見的出血性疾病，其發病機制可能：（1）通過細胞介導的免疫調節形成并持續產生抗血小板的自身抗體，加速血小板破壞；（2）通過網狀內皮系統加速破壞血小板，還有自身抗體作用于骨髓巨核細胞，使血小板生成受到抑制。ITP無特效的根治方法，雖然大部分患者經常規治療能得到緩解，但仍有約30%的患者成為慢性ITP，血小板減少容易反復發生，成為難治性ITP。復發難治性ITP在臨床上非常棘手，無明確顯效的治療方法。近年來，隨著抗CD20抗體的臨床應用，給臨床醫師治療ITP提供了新的方向。本文對本科收治的2例初診初治的ITP患者和6例復發難治性ITP患者進行了分析總結，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集本科2008～2011年收治的8例ITP患者，年齡21～68歲，男3例，女5例，病程1～4年。ITP診斷符合血液病療效與診斷標準［1］：（1）多次化驗檢查血小板計數減少。（2）脾臟不增大或僅輕度增大。（3）骨髓檢查巨核細胞數增多或正常，有成熟障礙。（4）以下5點中應具備任何一點，①潑尼松治療有效；②切脾治療有效；③血小板相關免疫球蛋白增多；④補體C3增多；⑤血小板壽命測定縮短。（5）排除繼發性血小板減少癥。復發難治性ITP的診斷目前無統一標準，本文診斷的患者為符合下述條件之一者：（1）標準劑量皮質激素治療4周以上，血小板值低于20×109個／L，需繼續治療者；（2）標準劑量皮質激素治療4周以上，丙種球蛋白、免疫抑制劑等多種藥物治療均無效，仍需要治療者。

8例ITP患者中，2例初診初治患者，其中男1例，女1例，2例患者均拒絕使用腎上腺皮質激素，要求首選標準劑量的利妥昔單抗。6例復發難治患者中，復發患者4例，均為女性，排除懷孕；難治性患者2例，均為男性。8例患者病程1～4年，血小板數目最低范圍為1×109～13×109個／L，合并嚴重出血者4例，先后使用過的治療方式有標準劑量以及大劑量腎上腺皮質激素、長春新堿、達那唑、環孢素、抗幽門螺旋桿菌治療等。

1．2 方法 2例初診初治患者使用標準劑量的利妥昔單抗。6例復發、難治患者中，2例單獨使用標準劑量利妥昔單抗，2例合并使用小于標準劑量（小劑量）的腎上腺皮質激素，2例合并使用單獨環孢素A。利妥昔單抗使用方法為每周375 mg／m2，小劑量的使用方法為每周100 mg／m2，均通過外周靜脈持續緩慢滴注，每周1次，連續使用4周。每次使用前15 min，給予地塞米松10 mg靜脈推注，或者使用異丙嗪25～50 mg肌內注射等常規抗過敏治療并進行生命體征監測。

2 結 果

隨訪時間1～3年。8例患者中6例（包括5例顯效和1例良效）有效，2例無效，起效時間為1～8周。有效的6例患者中4例無復發，2例復發。4例無復發患者中，1例合并使用激素的患者在2個月內停用激素；1例聯合使用環孢素A的患者，繼續口服環孢素6個月，并漸減量至停用。2例復發患者均為單用利妥昔單抗，復發時間分別為6個月和2年后。在8例患者中僅1例在使用利妥昔單抗的過程中出現一過性胸悶，血壓升高，經過減慢用藥速度可緩解，未影響藥物使用。

3 討 論

ITP發病機制與T或B淋巴細胞免疫異常相關，即細胞免疫以及體液免疫均參加了其發病過程?？笴D20抗體是一種基因工程人／鼠嵌合抗CD20單克隆抗體（Ig G1／k免疫球蛋白）。根據這一原理，利妥昔單抗可以用來治療ITP。利妥昔單抗能夠特異性地結合并溶解表達CD20陽性B淋巴細胞，從而妨礙B淋巴細胞產生自身抗體。其溶解淋巴細胞的作用機理考慮與補體、抗體依賴細胞毒作用及誘導凋亡有關。最新的研究認為，利妥昔單抗不僅能夠作用于B淋巴細胞［2］，而且也能改善ITP患者的調節性T淋巴細胞缺陷，從而達到治療目的。2003年歐洲的ITP指南（以下簡稱指南）指出利妥昔單抗的適用人群為對其他治療無效的患者和需要檢測血小板計數的患者（有出血傾向）［3］。

本研究中的8例患者起效的時間跨度較大，為1～8周。有研究指出，其早期反應可能是通過受調理的CD20＋B細胞使網狀內皮系統的Fc受體飽和，從而抑制Fc受體功能，減少Ig G包被的血小板的清除，所以起效時間短。有文獻報道利妥昔單抗的起效時間為2周內至6～10周以后，平均起效時間為5．5周［4-5］，與本研究中患者的起效時間基本相符。

按照指南推薦［3］，利妥昔單抗用于治療ITP的標準劑量為375 mg／m2，原因在于該劑量可以使得人體90%以上的成熟淋巴細胞得以清除，是基于淋巴瘤的治療劑量。目前國內外均有小劑量利妥昔單抗治療ITP的研究，使用方法為100 mg／m2，每周1次，4周為1個療程。Zaja等［6］采用小劑量利妥昔單抗治療28例復發難治性患者，總有效率達75．0%，其療效與標準劑量療效相比無明顯差別［4-5］。Braendstrup等［5］以及Cooper等［7］分別用標準劑量的利妥昔單抗治療39例和57例難治或復發的ITP患者，總有效率為44．0%和54．0%，毒副作用均可耐受。國內報道小劑量的利妥昔單抗單用或聯合地塞米松治療難治性ITP亦可取得良好的效果，總有效率達61．6%［8-11］，且安全性良好。小劑量利妥昔單抗治療ITP有效的原因推測可能是由于ITP的發病機制中，B細胞的群數量可能與淋巴瘤患者的群數量不同，并且在ITP的發病機制中B細胞只是起病環節的一部分。金旸縉等［7］通過對使用小劑量利妥昔單抗后檢測B細胞數量發現，在首劑結束后，幾乎所有的B細胞群已經消失，所以使用小劑量利妥昔單抗，既降低了患者費用，也減少了患者的用藥風險。Cooper等［7］同時進行治療前血小板相關抗體（PA-APAS）檢測，以及B細胞免疫球蛋白和T細胞的克隆重排測定，發現B細胞與PA-APAS相關，對利妥昔單抗反應良好的患者PA-APAS水平高，但是即使PA-APA水平高而CD8細胞計數高，反應仍欠佳。該研究間接說明了B細胞的清除只能對部分ITP患者有效。

本文中的4例患者存在合并用藥，其中2例合并使用腎上腺皮質激素，2例合并使用環孢素A，合并用藥原因有以下幾點：（1）預防突然使用引起的撤減綜合征，引起不良反應；（2）在利妥昔單抗未起效之前，繼續維持其可能存在的免疫抑制作用，可能對病情仍有部分作用；（3）從醫療安全方面解釋，激素在血小板減少的患者中可緩解血管的脆性，減少出血可能。是否合并用藥療效患者獲益更大，仍需進一步的研究。

由于利妥昔單抗只針對成熟的淋巴細胞進行清除及調理，所以存在復發的可能。但是間歇6個月后可重復使用，并可獲得2次有效及緩解。淋巴瘤患者為預防復發，可使用利妥昔單抗維持治療，即根據利妥昔單抗的半衰期，每2個月使用1次，可能是ITP患者防止復發可以借鑒的方式。本研究中的1例2年后復發的患者，再次治療時選擇使用腎上腺皮質激素，短期療效較好，目前仍在追蹤。Patel等［12］對72例對利妥昔單抗治療有效的成人患者進行標準劑量維持治療，21%的患者能堅持5年以上，能耐受并維持療效。

由于利妥昔單抗是異體蛋白，在使用過程中最常見以及主要的不良反應為過敏，8例患者在使用前均經過充分的抗過敏治療，僅1例出現了可控制的不適癥狀，其余各例患者使用過程順利?？梢?，利妥昔單抗為治療復發難治性ITP的有效、方便的選擇。

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