早期生長反應因子1(Egr－1)研究進展

田圖磊 趙俠

安徽省亳州市人民醫院呼吸內科 安徽亳州 236800

早期生長反應因子1(Egr－1)研究進展

田圖磊 趙俠

安徽省亳州市人民醫院呼吸內科 安徽亳州 236800

Study progress of early growth response factor 1

Egr－1(early growth responsive gene－1，Egr－1)是重要的核轉錄因子，其編碼多種蛋白，在調控細胞的生長、分化、發育、增殖、炎性反應等方面發揮重要作用，本文針對其基因結構及特點，生物學特性、與腫瘤、炎癥及肝損傷的關系作一簡要綜述。

Egr－1基因及其蛋白的結構與特點

Egr－1基因編碼的蛋白質是一種分子大小約在80000Da的核磷蛋白質，由533個氨基酸組成，其編碼的蛋白質有3個重復的鋅指結構域。Egr －1基因編碼的蛋白質按功能可分為三個區，靠近N端的314個氨基酸殘基是磷酸化位點，該位點可調節Egr－1蛋白的活性，其中蛋白活化的調節區域位于3－280氨基酸殘基;281－314區段氨基酸殘基可起到抑制性調節Egr－1的作用，其為輔助轉錄因子NGFI－A的結合位點;Egr－1的核定位信號區位于315－330區段氨基酸殘基;最重要的蛋白中心區域由331－426區段氨基酸殘基組成，其可組成3個cys2－his2亞類鋅指結構，能與被調控基因5GCGGGGGCG3基因序列非特異結合，從而起到調控其轉錄的作用［1］。

Egr－1的生物學功能

Egr－1屬于即刻早期基因家族成員中的之一，該家族基因的共同特點是在受到一系列外界刺激后能迅速并且短暫激活。因此，Egr－1蛋白可以作為轉錄因子調控諸多靶基因的表達，并介導細胞內信號級聯反應的偶聯，調控那些決定細胞核型變化的諸多下游長期反應基因的轉錄與表達。大量研究證實，當細胞受到毒素、細胞因子、脂多糖、輻射等細胞外信號的刺激時，機體可通過一個或多個信號轉導通路激活Egr－1的轉錄，活化的Egr－1與靶基因啟動子上特異的結合位點作用調節細胞發揮各種生物學功能。

Egr－1與細胞的生長分化及凋亡

Egr－1在正常體細胞中幾乎不表達或者表達量很低，當遇到某些刺激后可迅速引起細胞膜去極化，使原來處于休眠狀態的Egr－1快速被激活，使細胞從靜止期快速進入增殖期，進而導致細胞增殖，這一過程對細胞的生長和損傷修復起著重要作用。研究發現［2］，多種細胞的生長分化過程中都能檢測到Egr－1的活性表達，用基因轉染的方法使HL－60細胞結構性表達Egr－1可誘導該細胞向巨噬細胞分化，而不是向粒細胞分化;把Egr－1反義寡核苷酸加入HL－60細胞培養基中可阻斷該細胞株向巨噬細胞分化。Egr－1對維持正常的細胞凋亡也起到重要作用，Park［3］等人研究發現，通過被鵝脫氧膽酸衍生物HS－1200控制的Egr－1基因的表達可以調節肝細胞的凋亡，進而影響肝細胞周期，其具體的分子機制仍不十分清楚，但是在EGR－1(－/－)肝癌細胞中p53，p21WAF1/ CIP1，K27KIP1和COX－2表達受抑制。

Egr－1與腫瘤的關系

細胞的正常生長與分化與Egr－1基因的激活密切相關，而正常細胞的失分化則是腫瘤發生的重要環節。研究發現，Egr－1蛋白的結合位點存在于許多生長因子基因和原癌基因的啟動子區域中，因此，Egr－1基因的激活與腫瘤的發生可能有關。Shin［4］等研究發現在腫瘤微環境中，由TNF－α引起的金屬蛋白9的轉錄過程與Egr－1密切相關。另一研究發現，與人正常細胞相比，乳腺癌細胞系低表達或者不表達Egr－1，提示其可能發揮著抑癌基因的作用。廖允軍［5］等應用cDNA表達芯片對Egr－1基因敲除大鼠和野生型大鼠肝癌模型的癌標本組織抽取mRNA進行芯片雜交，并對兩種的基因譜進行對比分析，推測出Egr－1基因敲除可引起大鼠肝癌模型基因表達譜的明顯變化，提示Egr－1可能參與了肝癌細胞的生長與轉移的調控。

Egr－1與炎癥

Egr－1作為重要的核轉錄因子，大量炎癥相關性疾病的發生發展均發現有Egr－1直接或間接的參與，對啟動及放大炎癥反應的部分環節起到至關重要作用。研究發現，在慢性膽汁淤積性肝損傷大鼠模型中，Egr －1可誘導編碼Egr－1基因表達的某些促炎性因子顯著增加，經過一系列復雜的調控過程，進而引起肝細胞炎癥及肝細胞損害。這說明，在不同的致病因素通過特定的信號途徑與損傷相關的基因表達的過程中，Egr－1可能是多種復雜信號網絡的交匯點。在匯集上游各條通路的信號后，Egr－1又作為新的激活物，引起下游多種與損傷有關的靶基因的表達，啟動并放大炎癥反應。

Egr－1與肝損傷

Egr－1作為調節炎癥基因表達的核轉錄因子，在許多急慢性炎癥疾病的動物模型中起到一個致病理性的作用，但最近有文獻報道［6］Egr－1在肝損傷中具有雙重作用，在肝損傷過程中還具有保護作用。研究發現，與其在其他炎癥介導組織損傷模型中相比，Egr－1在CCl4所致的肝損傷中可以通過調節如TNF－α、NF－κB p65等因子，發揮剎車機制作用，這與之前大量研究所得出的Egr－1傳統角色相矛盾。

總結與展望

越來越多的研究證明Egr－1在調控細胞的生長、分化、發育、增殖、炎性反應等方面發揮重要作用，尤其是近年來它在腫瘤及炎癥方面的作用得到越來越多的重視，對某些臟器如肝臟，它的作用一方面是保護作用，一方面是損傷因子，具有雙重作用。目前對于Egr－1在臟器損傷的機制雖然已取得一定進展，但其確切機制尚未完全闡明，還需進一步研究。

［1］韓雷，佘菲菲.核轉錄因子Egr－1及其在腫瘤性疾病中的研究進展［J］，醫學綜述，2007，13(13):991－993.

［2］趙文娟，于士柱，浦佩玉，等.膠質瘤Egr－1基因表達水平與其細胞增殖和凋亡關系的研究［J］.中國腫瘤臨床，2007，34(11):611 －614.

［3］Park SE，Lee SW，Hossain MA，et al.A chenodeoxycholic derivative，HS－1200，in－duces apoptosis and cell cycle modulation via Egr－1 gene expression control on human hepatoma cells［J］.Cancer Lett 2008;270(1):77－86.

［4］Shin SY，Kim JH，Baker A，et al.Transcription factor Egr－1 is essential for maximal matrix metalloproteinase－9 transcription by tumor necrosis factor alpha［J］.Mol Cancer Res 2010;8(4):507－519.

［5］廖允軍，陳俊任，夏榮，等.早期生長反應基因1敲除對肝癌組織基因表達譜的影響［J］，中華腫瘤防治雜志，2007，14(14):1066 －1069

［6］田圖磊，洪汝濤，徐德祥，等.Egr－1在大鼠酒精性脂肪肝中的表達及水飛薊素對其干預作用［J］.安徽醫藥，2013，17(1):18－21.

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1009－6019(2014)09－0330－02