口服普萘洛爾治療120例嬰兒血管瘤的回顧性療效分析

李建紅 李 萍劉建中 崔 榮 馮進云 羅 珍 羅均芬 李 丹 魏海琴

·短篇論著·

口服普萘洛爾治療120例嬰兒血管瘤的回顧性療效分析

李建紅 李 萍?劉建中 崔 榮 馮進云 羅 珍 羅均芬 李 丹 魏海琴

目的: 評價口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的療效及不良反應。方法: 對120例普萘洛爾治療至少6個月以上的嬰兒血管瘤患者的臨床療效和不良反應進行評價。結果: 120例患兒服藥3個月有效率為59.2%，6個月有效率為96.46%，82例停藥時有效率為98.78%。不良反應的發生率為21.67%。結論: 口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤療效好、不良反應少且輕。

嬰兒血管瘤； 普萘洛爾

嬰兒血管瘤(infantile hemangioma)是嬰幼兒最常見的血管內皮細胞的良性腫瘤，1歲以內的發病率為4%～10%。本病有自限性，但少數在增殖期發展迅速，可出現感染、潰瘍、壞死、出血、繼發瘢痕、功能障礙、面容毀損等，需要盡早積極干預。部分皮損即使自行消退后也可以殘留痕跡，有礙美觀。近年來，普萘洛爾作為一種治療嬰兒血管瘤的新方法已經證實其臨床療效。我們進行了一些實踐和總結，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 診斷依據 嬰兒血管瘤根據臨床表現分為淺表、混合和深在三種類型。在血管瘤的基礎上出現破潰、糜爛時稱為血管瘤潰瘍形成或潰瘍性血管瘤。皮損發生3個以上稱為多發性血管瘤。

1.2 病例選擇 選擇1個月～2歲患有難治性嬰兒血管瘤的患者，臨床皮損具有部位特殊、面積較大、生長快速、合并出血或潰瘍、可能影響功能、未來可能對美容造成影響、無法短期內通過激光和/或局部注射等方法控制和治療的特點。排除患有支氣管哮喘、心源性休克、心臟傳導阻滯(II～III度房室傳導阻滯)、重度心力衰竭、竇性心動過緩、過敏史、充血性心力衰竭、糖尿病、肺氣腫或非過敏性支氣管炎、肝功能不全、腎功能減退、甲狀腺功能低下、雷諾綜合征或其他周圍血管疾病。

1.3 病例資料 選自我科2011年3月至2013年5月期間治療的已停藥或服藥至少6個月以上的嬰兒血管瘤患者120例，其中男32例，女88例，男女比例為1∶2.75。其中淺表性6例，深在性21例，混合性93例。皮損累及部位包括頭面頸部77例，其中頭皮3例、面頰額部23例、耳部9例、腮腺10例、口周口唇12例、鼻部8例、眼周10例、眉中1例、頸部3例；軀干、臀部23例，其中肩、胸部5例、乳腺10例、腋背部2例、腹部1例，外陰陰唇4例；四肢19例。1例皮損散發全身16處，并累及肝臟。6例合并潰瘍，其中外陰2例、腋窩1例、面部1例、頸部2例。皮損大小2 cm×2 cm×0.2 cm～30 cm×25 cm×4 cm不等。開始服藥年齡最小30天，最大8個月，平均3.42個月。120例患者中已停藥82例，其中停藥半年以上45例，服藥時間4～14個月，平均8.2個月；仍在服藥38例，其中已服藥半年以上33例，1年以上5例，其中1例為停藥后皮損復發服藥。服藥劑量最小0.75 mg/(kg· d)，最大2 mg/(kg·d)，平均1.5 mg/(kg·d)。6個月前開始服藥105例，6個月后開始服藥15例。1例患者既往有先天性心臟病、房缺II度、肺動脈輕度狹窄。

1.4 治療方法

1.4.1 所有病例治療前均由監護人簽署知情同意書，然后住我院心血管內科進行常規檢查和服藥后監測。服藥前所有患者行血、尿常規、全血生化、血糖、甲狀腺功能檢查、心電圖、血壓等檢測，所有皮損行超聲多普勒檢查。排除服藥禁忌癥后，開始口服普萘洛爾，服藥劑量從0.5 mg/(kg·d)開始，分2～3次口服，每日增加0.5mg/(kg·d)，如反應明顯好轉或有不適則停止增加劑量，最高2 mg/(kg·d)。觀察3天，服藥期間行24 h心電監護，如耐受良好，行常規檢查后出院繼續服藥。服藥后第1周隨訪，以后每個月隨訪。每次復診對患者的皮損數碼拍照存檔，常規檢查心電圖、血壓、空腹血糖、電解質、甲狀腺功能檢查、全血生化等項目，并詳細記錄不良反應。根據皮損消退情況、不良反應及體重變化，調整藥物劑量[最大不超過2 mg/(kg·d)]。在服藥過程中如出現發熱和嚴重的呼吸道疾病如咳嗽、氣喘時暫停治療，待好轉后再繼續服藥。

1.4.2 停藥標準 皮損完全消退，或皮損穩定、堅持服用1個月未見繼續消退，可考慮逐漸減量停藥。停藥后觀察半年，每3個月復診1次。

1.5 評價標準 療效判定標準:開始服藥后1周、1個月、3個月、6個月、12個月以及停藥時分別作1次評估，停藥后隨訪半年，每3個月評估1次。療效判定:痊愈，皮損消退≥90%；顯效，60%≤皮損消退＜90%；有效，30%≤皮損消退＜60%；無效，皮損消退＜30%。以痊愈加顯效占總例數的百分比為有效率。潰瘍皮損完全愈合判斷為潰瘍痊愈。

1.6 統計學方法 采用SPSS 12.0軟件進行處理。采用方差分析和Pearson線性相關性分析。

2 結果

2.1 療效評價 120例患兒服藥后1周即見皮損停止增生、開始逐漸縮小(圖1，圖2)。部分患者在服藥后24 h即見到25%的消退。服藥期間療效評估見表1。隨著服藥時間的延長，有效率逐漸增高。服藥后第1周、1個月、3個月、6個月時皮損的消退情況兩兩比較均有統計學差異(均P＜0.001)。有效率和服藥時間之間線性相關性分析表明，服藥開始到6個月時的相關性分析示r＝0.988，P＜0.05，有效率與服藥時間呈正相關；但是隨著服藥時間繼續延長，第6個月和第12個月皮損消退的有效率之間比較無統計學差異，從服藥第1周到12個月時的相關性分析示r＝0.877，P＞0.05，有效率與服藥時間無線性相關關系。

圖1 A1、A2:腮腺部位紅斑腫塊服用普萘洛爾治療前；B1、B2:治療1個月后；C1、C2:治療3個月后，可見腫塊明顯變小；D1、D2:治療6個月后(停藥前):可見紅斑腫塊明顯消退

圖2 A:左側額部皮損口服普萘洛爾治療前；B:治療1個月后；C:治療3個月后；D:治療6個月后；E:治療12個月后

6例潰瘍性血管瘤的潰瘍皮損服藥1周后均出現不同程度的好轉，服藥1個月時，潰瘍面全部愈合，全部皮損在服藥半年時達到了90%以上的痊愈。1例伴有肝臟皮損的多發血管瘤患者服藥3個月時復查B超示肝內皮損消失。

2.2 停藥后療效評估 停藥后部分皮損出現少許反復，表現為紅斑增多或深部皮損增大，但均已處在穩定狀態，未做特殊處理，繼續觀察隨診。只有1例患者停藥后5個月皮損復發，繼續服藥，仍有效。停藥后療效評估見表2。停藥時和停藥后3個月、6個月時的皮損消退有效率相比無統計學差異(均P＞0.05)，無線性相關性(r＝0.834，P＞0.05)。

表2 82例已停藥嬰兒血管瘤患者療效比較

2.3 停藥后皮損殘留情況評估:共82例。

皮損完全消退20例(24%)；紅斑33例(40.2%)；毛細血管擴張25例(30.5%)；脂肪纖維組織18例(22%)；色素改變(包括色素減退和色素沉著)7例(8.5%)；皮膚松弛2例(4.87%)；皮膚瘢痕6例(7.3%)。

2.4 不良反應評價 發現不良反應共26例(21.67%)，包括心臟異常11例(9.16%)，主要包括不完全右束質傳導阻滯、I度房室傳導阻滯、心率減慢；腹瀉10例(8.3%)；入睡困難、煩躁、AST、ALT略增高、牙釉質變黑、甲低各1例(0.08%)，但均較輕微，未影響繼續治療。服藥期間一些相關指標包括血常規、電解質、血糖均未見異常。1例既往有心臟基礎疾病患者服藥后各項指標均未見異常。

3 討論

普萘洛爾(propranolol)是臨床上常用的β受體阻滯劑，主要用于各種快速性心率失常、心絞痛、高血壓、嗜鉻細胞瘤等的治療。其不良反應主要是心動過緩、低血壓和低血糖等，但總體不良反應少、耐受性好。Leaute－Labrèze在2008年首次報道普萘洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的作用后，國內外學者已報道了普萘洛爾在治療嬰兒血管瘤方面的有效性。1－4

我們的觀察結果發現:(1)口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤起效快:部分患者服藥24 h就能見到明顯消退。(2)療效好:服藥6個月時皮損消退的平均有效率達到96.46%，停藥時達到98.78%。服藥劑量我們選擇在平均1.5 mg/(kg·d)，最大不超過2.0 mg/ (kg·d)，根據目前文獻報道，國內有小劑量治療有效的報道，5，6但大部分建議在2 mg/(kg·d)，并且已經被臨床證實有很好的耐受性和療效，4因此2 mg/ (kg·d)是臨床推薦的安全劑量，也可根據患者實際情況個體化選擇劑量。(3)復發率低:大部分患者治療結束后皮損無明顯復發，基本處于穩定狀態，有效率可以一直持續在95%以上，僅1例患者皮損復發如前，繼續服藥仍有效。(4)對系統血管瘤的治療也有效:1例肝臟血管瘤經治療3個月后完全消失。部分患者服藥結束后仍有一定的皮膚殘留，這與服藥開始的時間、皮損部位、皮損性質等諸多因素有關，需要在服藥開始時與患者家長充分溝通。但是本治療無疑是最終能夠達到美容效果最佳的療法，尤其是面部皮損的首選。從嬰兒血管瘤本身的發展過程以及藥物本身的藥理特性來看，6個月前皮損處于快速生長期、新生血管對藥物的反應最好，因此開始服藥的年齡建議越早越好，最小1個月就可以開始治療。服藥時間一般建議6個月以上，可根據實際情況適當延長。

關于服藥過程中的不良反應國內外目前有類似報道，4主要有氣喘、低血壓、蒼白和肢端發冷、低血糖等，另外，Jian等7報道在亞洲人中發現粒性白細胞缺乏癥、低體溫等。我們發現不良反應的發生率為21.67%，其中與心臟相關的不良反應及腹瀉最多見，但一般較輕微。我們發現1例牙齒改變，國外有齲齒的報道，8其他如甲狀腺功能低下、煩躁不安等均較少。關于國外報道常見的低血糖9，10和高血鉀11我們未監測到。與國外文獻4，12比較，不良反應發生的比率較低，考慮與人種以及用藥劑量較小有關系。此外，關于支氣管痙攣的不良反應，我們的病例中未見到，分析可能與我們在服藥時交代家長如果患兒出現咳嗽發熱的癥狀時需停用普萘洛爾或減量有關，從而避免了普萘洛爾對氣道的影響。總之目前還沒有見到嚴重威脅生命的不良反應發生，這與國內外報道一致。2，3盡管服藥期間不良反應的出現相對少且輕微，但是因為藥物本身可能會導致一些嚴重不良反應的出現，且服藥群體為嬰幼兒，因此不良反應的監測非常重要，應堅持定期隨診。其中低血糖一般在夜間或者禁食時間很長的情況下服藥時容易出現，應當在患者的服藥指導中特別提醒。由于本藥用于嬰兒血管瘤治療的時間僅有4年，其遠期的安全性尚需積累大樣本資料才能確定。

目前普萘洛爾已經被大樣本證實其臨床的有效性，根據一些與糖皮質激素治療的對比資料，13我們認為可以替代糖皮質激素作為嬰兒血管瘤的一線治療，與國內外文獻報道一致。14，15在無服藥禁忌癥的情況下，口服普萘洛爾治療嬰兒血管瘤無疑是一種安全有效地治療方法。但目前國內無兒童劑型、無藥物說明書的保護，因此在服藥開始時應與家長充分溝通并簽署知情同意書后，入院觀察5～7天后再使用。

因嬰兒血管瘤本身的良性結局，臨床醫生應慎重選擇病例，切忌濫用或盲目使用。對于面部特別是口周、眼周、耳廓及女嬰乳房等容易引起功能障礙和影響美觀的部位，不宜注射或手術等治療。外陰肛周皺褶部位血管瘤巨大者容易破潰出血，泛發或節段性血管瘤如皮損較大且生長迅速者，宜積極干預。而那些已經度過快速生長期，或者已經開始消退、部位相對影響較小的病例可以選擇觀察隨訪、美容激光治療、約束療法等。

(致謝:深圳市兒童醫院心血管內科病房全體醫護人員。)

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(收稿:2013－06－27 修回:2013－09－10)

Retrospective analysis of 120 patients w ith infantile haem angioma treated w ith propranolol

LI Jian-hong，LI Ping，LIU Jian-zhong，et al.Department of Dermatology，Shenzhen Children’s Hospital，Shenzhen，518026

Objective:To analyze the therapeutic efficacy and side－effects of propranolol in the treatment of infantile haemangioma(IH).Methods:Clinical data of 120 patientswith IH treated for at least sixmonths were analyzed retrospectively.Results:The effective rate was 59.2%in 3months，96.46%in 6 months and 98.78%at the end of treatment.Adverse effectswere found in 26 cases(21.67%).Conclusion:Oral propranolol is effective in the treatmentof IH with a few minor side－effects.

infantile haemangioma；propranolol

深圳市科技局基金(編號:201103135)

深圳市兒童醫院皮膚科，518026

?通信作者