伴有病態造血的慢性中性粒細胞白血病2例并文獻復習

邢江濤，孫 潔，陶朝欣，朱 蕓

(1.河北省石家莊市平安醫院檢驗科，河北 石家莊 050021；2.河北醫科大學第二醫院外賓病房，河北 石家莊 050000；3.河北醫科大學第二醫院檢驗科；河北 石家莊 050000)

慢性中性粒細胞白血病(chronic neutrophilic leukrmia,CNL)是一種少見類型的慢性骨髓增殖性腫瘤，多以散在病例報道為主[1]。該病臨床以持續成熟中性粒細胞升高為特征，一般無病態造血，極少數患者慢性中性粒細胞白血病伴病態造血(chronic neutrophilic leukrmia with dysplasia,CNL-D)，與經典的CNL表現不同的是除有CNL改變外，并伴有粒系、紅系或巨核細胞病態造血。該病極為少見，我們對2例CNL-D形態學及其診斷進行分析，并綜合文獻進行復習，以提高血液學工作者對該病的認識。

1 臨床資料

例1，男性，50歲，因面色蒼白、乏力，就診于當地醫院，血常規中白細胞32.6×109/L，血紅蛋白93g/L，血小板311×109/L。骨髓象檢查，粒系增生占89.9%，可見三系病態造血。BCR/ABL融合基因陰性，JAK2617F基因陰性，骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic，syndrome,MDS)相關基因位點(5、7、8、20染色體)檢測未見異常。染色體：46，XY[4]。多次復查血常規白細胞均增高，血紅蛋白降低，血小板正常，診斷為骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(myelodysplastic/myeloproliferative，MDS/MPN)。給予口服羥基脲控制白細胞數量，給予環孢素、速力菲、葉酸、維生素B12、促紅細胞生成素等藥物以及間斷輸血支持治療，病情無好轉，肝脾進行性腫大，轉入河北省石家莊市平安醫院。

查體：體溫36.8℃，心率78次/min，呼吸20次/min，血壓130/80mmHg，貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，結膜無充血，鞏膜無黃染，咽充血，雙肺呼吸音粗，可聞及支氣管干鳴音，心音有力，心律整齊，腹部平坦，肝于右肋下6cm，脾于左肋下10cm。

完善各項實驗室檢查。血常規：白細胞47.3×109/L，紅細胞1.32×1012/L，血紅蛋白44g/L，血小板125×109/L，白細胞分類，中性粒細胞87%(桿狀核粒細胞16%+分葉核粒細胞71%)。骨髓象檢查：有核細胞增生明顯活躍；粒系增生，占85.5%，以中晚期細胞為主，可見巨桿狀及雙核粒細胞，部分粒細胞顆粒增多；紅系占9.5%，可見畸形核幼紅細胞，成熟紅細胞大小不一；全片共數巨核細胞27只，可見單圓核、雙圓核、多圓核巨核細胞及小巨核細胞，血小板成堆可見。組織細胞化學染色：中性粒細胞堿性磷酸酶(neutrophilic alkaline phosphatase,NAP)351分。骨髓活檢：①骨質可見，造血細胞灶性彌漫性分布，可見含鐵血黃素沉著，部分區域可見纖維組織增生；②骨髓有核細胞增生極度活躍；③ 粒系各期均見，可見嗜酸粒細胞；④紅系以中晚期細胞為主；⑤巨核細胞數量大致正常，可見小巨核細胞；⑥ 鐵染色儲鐵陽性(++)；⑦ 網硬蛋白纖維陽性(++)。 融合基因：BCR-ABL P190、P 210陰性，Survivin基因陽性，SHP-1基因陽性，c-kit受體、WT1、JAK2617F基因均為陰性。肝腎功能指標：堿性磷酸酶升高191.8U/L，尿酸升高642.2μmol/L。血糖稍減低3.54mmol/L，總膽固醇減低1.97mmol/L，其他項目基本正常。乙型肝炎5項陰性。CT示：胸廓對稱，胸壁軟組織及所示骨質未見異常，左肺上葉后段片狀稍高密度影，邊界模糊，兩肺紋理增粗；兩腋下及縱膈內多發腫大淋巴結；左側胸腔少量積液。腹部B超示：肝肋下約9.6cm，右葉最大斜徑約17.4cm，肝內管道結構清晰，表面光滑，實質回聲均勻，門靜脈主干直徑約1.4cm。脾平臥位探查臍下5.6cm，過腹中線約4.2cm，厚約8.9cm(正常值小于4.0cm)，實質回聲不均勻，上極可見大小約7.5cm×4.3cm，脾門靜脈直徑約1.6cm。脾下方可見大小約2.6cm×2.2cm等脾回聲。綜合臨床及實驗室檢查，該患者白細胞持續增高，白細胞分類以成熟粒細胞為主，骨髓象形態學粒、紅、巨可見病態造血，肝脾腫大，堿性磷酸酶積分增高，診斷為CNL伴有三系病態造血。

例2，男性，42歲，患者于2011年2月因面色蒼白、乏力，活動后心悸氣短，就診于當地醫院。血常規示白細胞偏高，重度貧血，血小板正常(具體不詳)。骨髓象檢查示有核細胞增生明顯活躍；粒紅比例增高，11.1∶1，粒系增生，以中晚期及成熟粒細胞為主；紅系幼紅細胞減少；巨核細胞166只，血小板成堆可見?？紤]不典型慢性粒細胞白血病(atypical chronic myeloid leukemia,aCML)、類白血病反應，未予明確診斷。轉診于青海某醫院，血常規示：白細胞39.9×109/L，紅細胞1.71×1012/L，血紅蛋白56g/L，血小板215×109/L。白細胞分類：中性粒細胞83.6%。骨髓象檢查示：有核細胞增生明顯活躍；粒紅比例增高14.61∶1，粒系增生，以成熟粒細胞為主；紅系幼紅細胞減少；全片未見巨核細胞，血小板成堆可見。NAP 185分。該患者多次復查血常規，人工分類中性粒細胞82%～94%，單核細胞1%～9%，診斷CNL?？诜u基脲(2.0～1.0g/d)，對癥抗感染等治療，白細胞下降，脾臟縮小。3月就診于天津某醫院，血常規示：白細胞13.45×109/L，紅細胞1.84×1012/L，血紅蛋白68g/L，血小板97×109/L。白細胞分類：中性粒細胞83.4%(儀器分類)；人工分類，中性粒細胞78%，單核細胞8%。骨髓象檢查示：有核細胞增生明顯活躍；粒紅比例增高5.34∶1；全片巨核細胞267只。NAP 254分。診斷為慢性粒-單核細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)。2011年6月就診于河北省石家莊市平安醫院。

查體，體溫36.6℃，心率80次/min，呼吸21次/min，血壓110/60mmHg，貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染，下肢散在出血點及瘀斑，雙側腋窩及腹股溝可觸及數個0.5cm×0.5cm～1.0cm×1.0cm大小腫大淋巴結，質中，活動可，左側腋下觸痛陽性，余淺表淋巴結未觸及，鞏膜無黃染，咽充血，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音,心音有力，心律整齊，肝肋下未觸及，脾于左肋下7cm，質硬，無觸痛。

完善各項實驗室檢查。血常規：白細胞14.4×109/L，紅細胞1.70×1012/L，血紅蛋白59g/L，血小板69×109/L。白細胞分類：中性粒細胞84%(桿狀核粒細胞23%+分葉核粒細胞61%)。骨髓象檢查示：有核細胞增生極度活躍；粒紅比值增高，12.92∶1，粒系增生，以中晚期粒細胞為主；紅系幼紅細胞少見，成熟紅細胞大小不一；全片共數巨核細胞39只，多圓核巨核細胞多見，血小板散在可見。組織細胞化學染色：NAP 144分。骨髓活檢：①骨質可見，造血細胞散在分布，未見含鐵血黃素沉著，可見纖維組織明顯增生；②骨髓有核細胞增生極度活躍，粒紅比值增高；③未檢出特異性前體細胞異常定位，未見幼稚細胞簇；④粒系各期細胞均增生活躍，可見原早期細胞，嗜酸性粒細胞易見；⑤紅系散在分布；⑥巨核細胞數量大致正常，可見小巨核細胞；⑦鐵染色儲鐵陰性；⑧網硬蛋白纖維陽性(+++)。融合基因：BCR-ABL P190、P210陰性、 JAK2617F基因均為陰性。染色體：46，XY[20]。腫瘤標志物：糖鏈抗原、神經原特異性烯醇化酶、癌胚抗原、糖鏈抗原、甲胎蛋白、游離前列腺特異性抗原、癌抗原、生長激素、癌抗原均正常。乙型肝炎5項陰性，尿酸升高489μmol/L，維生素B12水平明顯升高，葉酸400μg/L偏低。其他項目結果正常。CT示：胸廓對稱，兩腋下淋巴結腫大，胸壁軟組織及所示骨質未見異常，兩肺組織清晰，紋理規則，未見明顯異常密度，氣管支氣管通暢，縱隔內未見明顯腫大淋巴結，左側胸腔心包可見少量積液，心臟不大，心包無增厚。腹部B超示：肝臟右葉最大斜徑正常，肝內管道結構清晰，表面光滑，實質回聲均勻，門靜脈主干直徑約1.2cm。脾平臥位探查肋下7.8cm，厚約6.7cm(正常值小于4.0cm)，實質回聲均勻，脾門靜脈直徑約0.9cm。綜合臨床及實驗室檢查，診斷為CNL伴巨核細胞病態造血。

2 討 論

CNL和慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous,CML)同屬骨髓增殖性腫瘤，是一種少見類型的慢性白血病，其病程緩慢，白細胞數及中性成熟粒細胞長期處于高水平[2-4]，無病態造血現象。李彥會等[5]收集了河北醫科大學第二醫院20年間28例CNL，王彩霞[2]復習了2001—2011年間國內55例有關CNL病例報道，尚未提起CNL有病態造血現象。我們遇到2例CNL患者，符合CNL的診斷，且伴有病態造血。Zoumbos等[6]早在1989年報道了4例伴有病態造血CNL，最初稱其為MDS變異型，后建議使用CNL-D比較合適，并追蹤隨訪，病態造血現象加重，其中2例轉為急性髓系白血病。隨著WHO 2008年[7]對診斷標準的修改，歸入CNL變異型更符合臨床的實際情況。WHO將既有血細胞增多，同時又有病態造血疾病歸入MDS/MPN中，CNL-D因單核細胞不增多，不能歸入CMML、幼年型粒-單核細胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia，JMML)。CNL-D是歸入 aCML[8]或MDS/MPN不能分類(myelodysplastic/myeloproliferative disease,unclassifiable，MDS/MPN-U)，還是歸入骨髓增殖性腫瘤CNL變異型，筆者認為CNL-D具有典型CNL臨床表現及形態學特點，即血細胞增多，血涂片中成熟粒細胞>80%，只是骨髓中血細胞伴有病態造血，歸入CNL變異型更為合適。

骨髓增殖性腫瘤患者可伴有血液學改變[9]，有的作者觀察CNL常伴有類脂質細胞增多的現象[10-11]。血液學的改變可累及臨床多種疾病，本組2例患者通過實驗室、CT、腹部B超等多項檢查均可排除非血液系統疾病，綜合臨床表現、實驗室檢查，外周血及骨髓形態學的改變診斷為CNL-D。CNL歸屬骨髓增殖性腫瘤，患者NAP積分增高，有高尿酸血癥，維生素B12水平升高等特點。由于該病比較少見，伴有病態造血的CNL-D更為少見，有時可被誤診為其他疾病[12]，如類白血病反應、慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征。李學雷[4]對4例CNL與17例類白血病進行回顧性分析，發現2種疾病相同點為白細胞增高，以成熟粒細胞為主，NAP積分增高，是造成誤診的主要原因?？梢酝ㄟ^兩者之間不同點對其進行鑒別診斷，CNL發病年齡較大，以老年人為主，多有臟器腫大，以脾大多見。類白血病反應可發生在任何年齡組，有明顯誘發病因，抗生素治療有效。本組例2曾轉診于多家醫院，結果均不一致，有的醫院考慮aCML、類白血病反應，有的醫院診斷為CNL，有的醫院則診斷為CMML。該患者為口服羥基脲治療后骨髓象，病情相對好轉；人工分類中性粒細胞<80%，僅此一次，在隨后的復查中均>80%，由于骨髓增殖性腫瘤、MDS/MPN表現為白細胞增高，單核細胞絕對值很容易達到1×109/ L，該例患者單核細胞8%，均未達到WHO要求單核細胞百分數要達到10%標準，診斷CMML比較牽強。就診河北省石家莊市平安醫院后，根據血常規、骨髓象形態學，綜合其他實驗室檢查診斷為CNL-D。目前，CNL-D病例極為少見，原因可能是本病發病率低，或從事有關方面的工作人員缺乏對伴有病態造血的CNL足夠的認識，多將其歸入CNL或骨髓增生異常綜合征，而不能作為CNL的變異型加以關注。慢性骨髓增殖性腫瘤可向急性白血病轉化，CNL患者伴有病態造血現象，與疾病的進展有無相關性，有待今后進一步積累病例，觀察了解CNL-D的發病率及其預后。

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