七葉皂苷鈉聯合羥考酮對肝癌化療栓塞后疼痛的療效觀察

馮景見 檀軍麗 王貴發 趙敬霞 吳小良 高彤 孫立英 郭燕 王曉燕

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，由于根治性切除或肝移植只適用于一小部分患者，肝癌的整體預后很差［1］。經導管肝動脈化療栓塞術(TACE)是不可切除肝癌的重要治療方法［2－4］。但TACE術后疼痛是常見的并發癥。Leung等［5］研究表明TACE栓塞術后出現肝區疼痛概率達到54.3%。疼痛致使患者焦慮恐懼，延長住院時間、影響患者治療依從性，目前應用麻醉性止痛藥預防TACE后腹痛已做了一些研究。由于栓塞后肝癌及肝組織發生無菌性炎癥，七葉皂苷鈉具有消除炎癥、減少滲出等多種作用，本文探討采用羥考酮緩釋片口服聯合七葉皂苷靜脈用藥在治療肝癌TACE后疼痛中的作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院腫瘤科2012年1～11月需行栓塞化療的中、晚期肝癌患者60例，隨機分為2組，每組30例。治療組:男25例，女5例;年齡34～68歲，平均年齡50.3歲;治療前輕度疼痛8例，中度疼痛14例，重度疼痛8例;Ⅱ期14例，Ⅲ期16例。對照組:男24例，女6例;年齡31～71歲，平均年齡49.8歲;治療前輕度疼痛9例，中度疼痛12例，重度疼痛9例;Ⅱ期13例，Ⅲ期17例。所有患者均采用Seldinger技術，經皮穿刺股動脈超選擇至腫瘤供血動脈，注入化療藥:表阿霉素20～40 mg、順鉑60～80 mg，術中栓塞超液態碘化油8～20 ml，平均15.5 ml，其中19例患者選擇100～300 μm直徑PVA顆粒栓塞，其中治療組10例，對照組9例。2組患者性別比、年齡、疼痛分級、腫瘤分期等差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選標準 均符合AALSD標準。其中經過病理證實24例，其余均經過臨床表現、CT、MRI及AFP(甲胎蛋白)水平確診為中、晚期肝癌。術前沒有明顯肝區疼痛、肝功能嚴重異常(Child C級)和Okuda分期Ⅲ期患者。均無大量腹水、動一門脈(靜脈)分流、下腔靜脈癌栓、遠期轉移患者。術前有消化道潰瘍、出血病史、使用抗生素者排除在外。術后患者均出現不同程度疼痛加重，并排除消化道異位栓塞、上消化道出血、肝癌結節破裂等栓塞后并發癥所致。

1.3 治療方法 治療組應用七葉皂苷鈉(山東綠葉制藥)20 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定，oxycontin，BARD pharmaceuticals Limited)10 mg，口服，12 h/次。對照組單純給予鹽酸羥考酮緩釋片，10 mg，口服，12 h/次。2組中如患者疼痛不能緩解，以及出現爆發痛時，予以嗎啡皮下注射止痛。

1.4 評定指標 分別對患者于治療前及治療后的腹痛程度評估驗進行比較，應用數字分級法對患者術后1、3、5 d疼痛進行評估:NRS疼痛評分標準(0～10分):0分:無痛;3分以下:有輕微的疼痛，能忍受;4～6分:患者疼疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10分:患者疼痛劇烈，難忍受，嚴重影響睡眠。如出現爆發痛，則以爆發痛為最高評分作。

1.5 疼痛緩解程度評定 按WHO標準評定療效，完全緩解(CR):治療后完全緩解;部分緩解(PR):疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠不受干擾，大致生活正常;輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受明顯干擾;無效(NR):與治療前比較無緩解。

1.6 不良反應 觀察2組不良反應的差別，觀察項目有有惡心、嘔吐、便秘、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、血管刺激等。同時觀察有無腎功能損傷。

1.7 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者疼痛緩解情況比較 2組患者疼痛總緩解率差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組疼痛緩解情況比較 n=30，例(%)

2.2 2組患者疼痛評分比較 2組患者術前、術后即時疼痛評分差異無統計學意義(P＞0.05)。鎮痛治療后2組差異有統計學意義(P＜0.05或 ＜0.01)。見表2。

表2 2組患者疼痛評分比較n=30，分，±s

表2 2組患者疼痛評分比較n=30，分，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

治療組 4.1 ±1.7 3.0 ±1.1* 1.8 ±1.4# 1.1 ±1.0#對照組4.2 ±1.8 3.6 ±1.3 2.9 ±1.6 2.1 ±1.4

2.3 2組患者術后各時段皮下注射嗎啡劑量比較 2組在0～24 h的嗎啡劑量差異無統計學意義(P＞0.05);治療組在0～72 h、0～12 h的嗎啡劑量少于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組患者術后各時段皮下注射嗎啡劑量n=30，mg，±s

表3 2組患者術后各時段皮下注射嗎啡劑量n=30，mg，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05

治療組 5.1 ±1.2 11.3 ±2.0* 14.4 ±2.4*對照組5.2 ±1.3 14.3 ±3.5 19.5 ±2.8

2.4 2組患者不良反應比較 TACE術后患者常出現發熱、便秘、惡心、嘔吐等不良反應，術后鎮痛治療中，嗎啡的應用會增加便秘、惡心嘔吐等反應，兩者的不良反應重疊使程度加重，發生率相應比單純鎮痛增加。治療后，治療組惡心嘔吐的發生較對照組低(P＜0.05)，而便秘、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、血管刺激2組相比差異無統計學意義 (P＞0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應比較 n=30，例(%)

2.5 2組患者腎功能變化 2組患者腎功能比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 2組患者腎功能比較n=30，±s

表5 2組患者腎功能比較n=30，±s

治療組術前 5.3±2.2 71±19 280±75術后 5.1±2.0 69±19 246±123對照組術前 4.6±1.4 59±12 308±90術后4.2 ±1.2 58 ±15 243 ±72

3 討論

在肝癌治療中，TACE起到了栓塞和化療的雙重作用，使腫瘤細胞和少量的正常肝組織壞死。結合文獻，分析其疼痛原因可能與下列因素有關［5－7］:(1)栓塞劑使血管阻斷、痙攣導致靶器官和瘤體周圍組織急性缺血。(2)治療后腫瘤壞死導致所在器官腫脹、被膜壓力增高或病灶壞死水腫牽拉腫塊包膜。(3)化療藥物刺激血管引起痙攣。(4)腫瘤組織壞死釋放前列腺素E、緩激肽等致痛炎性介質。(5)誤栓鄰近正常臟器(如膽囊等)導致其缺血疼痛。

疼痛的治療目前大多研究集中在麻醉性止痛藥的研究上，其中國內學者對于TACE前口服羥考酮研究，結果顯示較安慰劑組疼痛評分顯著降低［8］。對于TACE后疼痛的機制，尤其是組織缺血缺氧后細胞膜結構的崩解導致炎性因子、趨化因子的釋放，引起機體炎性反應及疼痛因子的釋放、組織細胞充血、水腫。肝臟腫大刺激肝包膜的感覺神經末梢，也產生疼痛。術后臨床上常規應用羥考酮進行止痛，但是羥考酮有其固有的不良反應，如便秘、惡心、嘔吐、嗜睡和乏力等不良反應，而且根據我們的觀察，當患者術后第2天出現水腫引起的脹痛時，羥考酮的止痛效果要弱于其對單純缺血性疼痛的效果;七葉皂苷鈉具有預防性和治療性的抗炎癥和抗滲出作用。研究發現，七葉皂苷鈉能增加PGF2α，拮抗PGE1減輕炎性反應，還可直接作用于內皮細胞間隙，作用直至內皮細胞間隙恢復正常，從而達到抗炎癥和抗滲出的作用，此外，七葉皂苷鈉還通過腎上腺皮質激素途徑發揮其抗炎癥和抗滲出的藥理作用［9］。

目前七葉皂苷鈉應用在腰椎間盤突出癥、顱內水腫、軟組織水腫等較多［10，11］，也有用于腸梗阻的報告［12］;應用在肝癌TACE后疼痛的研究尚未見報告。本研究的結果顯示七葉皂苷鈉聯合羥考酮與羥考酮單獨用藥比較，雖然疼痛緩解有效率差異無顯著性，但用藥后第1、3、5天疼痛評分下降，統計結果顯示治療組疼痛評分與對照組有顯著差異(P＜0.05)。疼痛評分降低，提示患者生活質量會有提高，但需要在以后的研究中分析加以驗證。

由于七葉皂苷鈉在對抗PGE產生、減少滲出，消除炎癥水腫發揮了作用。在本次觀察中，60例患者共記錄不良反應共61次。在相關的不良反應中，其中治療組患者惡心嘔吐發生率30%，而對照組達到60%，差異有顯著(P＜0.05)。分析原因，在治療組在3～5 d中應用嗎啡劑量減少，同時七葉皂苷鈉減輕了化療藥導致的胃腸黏膜水腫等損傷，兩者共同作用使惡心嘔吐發生率下降。而嗜睡、呼吸抑制、尿潴留的發生率較對照組略降低，但無統計學意義(P＞0.05)。便秘發生率差異也無顯著性，與文獻報道［12］可減少腸道炎性水腫，促進腸蠕動結果并不一致，可能是與本研究的樣本量小有關。

七葉皂苷鈉常見的并發癥急性腎功能損害及外周靜脈刺激;在研究中通過對術前術后腎功能的觀察，未發現腎功能損傷。治療組中3例患者出現周圍血管刺激反應。對于七葉皂苷鈉導致血管刺激，改用中心靜脈途徑是一個有效的方法，可降低此不良反應。

綜上所述，羥考酮聯合七葉皂苷鈉是TACE后腹痛有效治療方法，可以減輕患者的消化道癥狀，減少嗎啡的使用量，降低患者疼痛評分，使其平穩度過介入術后栓塞綜合征期、積極配合治療有著重要的意義。

1 Bruix J.Treatment of hepatocellular carcinoma.Hepatology，1997，25:259-262.

2 Llovet JM，Bruix J.Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma:chemoembolization improves survival.Hepatology，2003，37:429-442.

3 Huang YH，Chen CH，Chang TT，et al.The role of transcatheter arterial embolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a nationwide，multicentre study evaluated by cancer stage.Aliment Pharmacol Ther，2005，21:687-694.

4 Llovet JM，Real MI，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised controlled trial.Lancet，2002，359:1734-1739.

5 Leung DA，Coin JE，Sickles C，et al.Determinants of postembolization syndrome after hepatic chemoembolization.J Vasc Interv Radiol，2001，12:321-326.

6 李彥豪主編.實用臨床介入診療學圖解.第1版.北京:科學出版社，2007.139.

7 Lee SH，Hahn ST，Park SH.Intraarterial lidocaine administration for relief of pain resulting from transarterial chemoemboliza—tion of hepatocellular carcinoma:its effectiveness and optimaltiming of administration.Cardiovasc Intervent Radiol，2001，24:368-371.

8 Zhou B，Wang J，Yan Z，et al.Liver cancer:effects，safety，and cost-effectiveness of controlled-release oxycodone for pain control after TACE.Radiology，2012，262:1014-1021.

9 樊東升.七葉皂苷鈉的藥理作用及其在神經科的臨床應用.中華醫學信息導報，2003.18.

10 李志琳，賀成蓮，陳小玲，等.七葉皂苷鈉在鼻咽癌放療患者中的應用.腫瘤防治雜志，2002，9:629-630.

11 史正亮，馬維，曹光.等不同靜脈用藥治療腰椎間盤突出癥的效果比較.河北醫科大學學報，2010，31:780-781.

12 鄧鋒，黃濤.七葉皂苷鈉在術后早期炎性腸梗阻治療中的作用與其可能作用機制探討.當代醫學，2010，16:156-157.