重組人p53腺病毒注射液聯合同期放化療治療晚期非小細胞肺癌47例

楊俊泉，張曉斌(河北省唐山市人民醫院放化療科，河北 唐山 063001)

·論著·

重組人p53腺病毒注射液聯合同期放化療治療晚期非小細胞肺癌47例

楊俊泉，張曉斌
(河北省唐山市人民醫院放化療科，河北 唐山 063001)

目的評價支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯合同期放化療治療局部晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma ，NSCLC)的近期療效和不良反應。方法病理確診、免疫組織化學檢測p53蛋白表達突變型的Ⅲ期NSCLC 患者47例，行支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液2次，依據腫瘤大小每次(2～6)×1012病毒顆粒，注射時間為每周期化療開始前3d；同期放化療治療，三維適形放療中位劑量為60Gy/30次，化療為足葉乙甙+順鉑(EP)方案，順鉑50mg/m2，第1、8、29、36天靜脈滴注，足葉乙甙50mg/m2，第1～5天、第29～33天靜脈滴注。結果隨訪率為100.0%。有效率76.6%，3級放射性食管炎7例(14.9%)，3級放射性肺炎5例(10.6%)。隨訪1年以上者局部控制率為82.9%(29/35)，1年總生存率72.3%，1年無進展生存率51.1%。結論支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯合同期放化療治療局部晚期NSCLC近期療效較好，不良反應可以耐受。

癌,非小細胞肺；腫瘤抑制蛋白質p53；放化療，輔助

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.07.018

肺癌的發病率和病死率皆居首位，其中非小細胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC)占80%左右，5年總生存率只有15%左右，嚴重威脅人類健康[1-2]。早發現、早診斷和早治療能夠提高患者生存率，但臨床就診患者大多為中晚期，失去了根治性手術的機會。其中局部晚期病例約占30%，如何處理晚期患者將影響肺癌總體療效。盡管采用綜合治療，但療效仍待提高[3]。本研究回顧性分析了經病理確診、免疫組織化學檢測p53蛋白表達突變型的Ⅲ期NSCLC患者47例，均給予重組人p53腺病毒注射液聯合同期放化療治療，現將其療效和不良反應報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2010年10月—2012年10月我院經病理確診、免疫組織化學檢測p53蛋白表達突變型的Ⅲ期NSCLC患者47例，全部患者行平掃加強化胸部CT、腹部B超、頭顱CT或MRI及全身骨發射單光計算機斷層掃描分期檢查。其中男性25例，女性22例，年齡45～70歲,平均(58.00±3.20)歲；鱗癌26例，腺癌17例，大細胞癌4例；TNM分期ⅢA期11例，ⅢB期36例。納入標準為治療前均未接受化療、放療和p53基因治療等抗腫瘤治療；年齡≥18歲；預計生存期≥12周；美國東部腫瘤協作組織體力狀態評分0～2分；第1秒用力呼氣量>0.6L；前1周內的實驗室檢查結果符合以下條件，白細胞≥3.0×109/L，中性粒細胞≥0.40，血小板≥60×109/L，血紅蛋白≥80g/L，總膽紅素≤30.78μmol/L，丙氨酸轉氨酶≤100U/L，天冬氨酸轉氨酶≤80U/L，肌酐≤198μmol/L，凝血參數國際標準化比值0.85～1.15；心電圖正常；患者愿意參加，并簽署知情同意書。排除標準為妊娠、哺乳期者，伴嚴重感染者，體質量指數≥18.5者。

1.2 治療方法

1.2.1 重組人p53腺病毒注射液(商品名今又生，深圳賽百諾公司)支氣管動脈灌注：于導管介入室行靶血管造影證實為腫瘤供血動脈后，經導管注射含重組人p53腺病毒注射液的生理鹽水溶液，并用生理鹽水沖洗導管，進行支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液。依據腫瘤大小將(2～6)×1012病毒顆粒重組人p53腺病毒注射液稀釋到10mL生理鹽水，緩慢進行動脈灌注，至少需要10min，于2次化療周期前3d，共用2次。

1.2.2 放療：三維適形放療時患者取仰臥位，墊B型頭枕，MED-TEC體膜固定下行CT掃描。CT掃描圖像通過網絡傳輸系統傳至三維適形放療計劃系統，臨床醫師在CT層面上逐層勾畫大體腫瘤靶體積(grosstargetvolume,GTV)、臨床靶區(clinicaltargetvolume,CTV)鱗癌、腺癌在原發灶的基礎上分別外擴6、8mm,其他病理類型外擴8mm,同時包括陽性的縱膈淋巴結所在區域及同側肺門區域，計劃靶區(plantargetvolume,PTV)在CTV基礎上外擴5mm。射野設計需根據腫瘤大小、所在位置及與重要劑量限制器官的關系等具體情況而定。原則上盡可能提高靶區劑量的同時減少周圍正常組織的劑量，射線能量選擇6MV-X線。治療過程中注意復查腫瘤情況，如腫瘤縮小明顯或出現肺復張，則應重新進行CT模擬定位及計劃設計。放療方案為95%等劑量曲線包繞PTV，中位劑量60Gy/2Gy/30F,重要危險器官劑量限制,肺V20(接受20Gy劑量照射的體積)≤28%、V30(接受30Gy劑量照射的體積)≤20%，心臟V30≤40%，脊髓≤45Gy。

1.2.3 化療方案：重組人p53腺病毒注射液治療后3d行同步放化療，PE方案化療為順鉑50mg/m2，第1、8、29、36天，足葉乙甙50mg/m2，第1～5、29～33天，化療期間使用5-羥色胺受體拮抗劑加地塞米松等輔助藥物常規防治惡心、嘔吐。

1.3 近期療效和不良反應評估：治療結束至少4周后評價療效，參照2009年實體腫瘤客觀療效評定標準。①完全緩解(completeremission,CR),患者體內的病灶全部消失并且持續時間可以達到4周以上；②部分緩解(partialremission，PR),患者體內的病灶部位長徑的改變總和下降超過30%并且持續時間可以達到4周以上；③穩定(stabledisease，SD),患者體內的病灶部位長徑的改變總和下降沒有超過PR或升高卻沒有達到疾病進展的程度；④進展(progressivedisease，PD),患者體內的病灶部位的長徑的改變總和增加了20%以上或是有新發生的病灶，并且通過CR+PR合計為有效率(responserate，RR)。對所有的患者1周進行一次毒性水平的檢測，血液學不良反應按照WHO抗癌藥物不良反應分級標準分為0～4級評價[4]，食管和肺急性不良反應參照美國腫瘤放射治療協作組織或歐洲癌癥研究與治療組織標準評價[5]。腫瘤緩解情況及療效評價、統計由2位臨床醫師和2位影像學專家分別獨立進行。

1.4 隨訪：Kaplan-Meier法計算總生存率(overallsurvival,OS)、無進展生存率(progressionfreesurvival,PFS)。隨訪至2013年12月30日，隨訪時間5～32個月，平均隨訪時間為20個月，所有患者無失訪。所有患者治療后均定期進行門診隨訪或電話隨訪，內容包括癥狀、體征、相關實驗室檢查及影像學檢查。生存期從治療開始時間計算，隨訪終點為死亡時間。

2 結 果

2.1 近期療效：47例患者均按計劃完成治療，可評價療效。CR、PR、SD、PD分別為7、29、8、3例，有效率為76.6%(36/47)，臨床獲益率為93.6%(44/47)。隨訪1年以上者共計35例，1年局部控制率為82.9%(29/35)。1年OS為72.3%(34/47)，PFS為51.1%(24/47)。

2.2 不良反應：1+2級白細胞減少30例(63.8%)，3級白細胞減少13例(27.7%)；1+2級血小板減少11例(23.4%)，3級血小板減少5例(10.6%)；1+2級放射性食管炎25例(53.2%)，3級放射性食管炎7例(14.9%)；1+2級放射性肺炎13例(27.7%)，3級放射性肺炎5例(10.6%)；1+2級發熱20例(42.6%)、寒戰11例(23.4%)。以上不良反應對癥處理后緩解。其他發生流涕、肌肉酸痛等流感樣癥狀者32例，多可在1周內自行緩解。

3 討 論

對于局部晚期不能行手術治療的NSCLC，傳統的治療方法行根治性放療，常用劑量為60～70Gy，提高劑量并不能提高患者的生存率及生存時間，其治療效果不滿意[6]。

近年來，對于局部晚期NSCLC，放化綜合治療優于單純放射治療，成為了目前標準的治療方式，對于身體條件好的患者同期放化療較序貫治療可能有更好的療效。同期放化療常伴有3～4級放射性食管炎發生率，而且5年生存率也只有20%左右，腫瘤局部未得到控制或復發為主要治療失敗原因。而誘導化療或鞏固化療提高同期放化療的療效也沒有確切的證據支持。

局部晚期NSCLC本身在臨床分期、病理分型及分子生物學等方面也有較大的臨床異質性，如何進一步提高療效值得深入探討。有研究[7]報道同期放化療治療局部晚期NSCLC，p53突變陽性者有效率、生存率皆低于陰性者。局部晚期NSCLCp53突變陽性者，放化療敏感性降低，療效差。亦有文獻[8]報道，動脈化療口腔鱗癌后可使其組織中p53表達下調,p53表達變化與放化療關系密切，所以針對p53基因的治療成為了治療腫瘤策略中分子靶向基因療法最重要的內容之一。

在進行基因治療時，病例的選擇、給藥方式、滴注速度和免疫排斥反應等都會對基因轉染率和療效造成影響，因此通過哪種途徑把目的基因導入患者的體內成為了基因治療所面臨的主要考驗之一。目前有少數學者經動脈插管注入目的基因進行臨床治療，提高了目的基因對靶器官的靶向性，使目的基因的治療效果增加，并且降低了全身不良反應發生率[9]。

重組人p53腺病毒注射液是一種經基因工程改造、具有感染活性的重組人p53腺病毒顆粒，包括正常人p53腫瘤抑制基因以及經過改構的腺病毒基因。前者是主要發揮治療腫瘤作用的部分，利用后者的載體作用，把具有療效的基因p53導入腫瘤細胞內，并使其產生一定反應。進入體內3h后開始表達p53基因，生成p53蛋白，第3天達高峰，第5天降至30.0%。重組人p53腺病毒注射液標準適應證為配合放化療瘤內注射治療局部晚期頭頸部惡性腫瘤，臨床也有對肺癌[10]、肝癌[11]、胃癌[9]行動脈灌注配合放療及藥物治療的報道，取得了較好的臨床療效。

本研究采用支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯合PE方案同期放化療治療47例局部晚期NSCLC患者，初步臨床結果總的有效率為76.6%，1年OS、PFS分別為72.3%、51.1%。3級放射性肺炎和放射性食管炎發生率只有10.6%和14.9%，無4級放射性肺炎和食管炎發生。本研究療效與周琦超等[12]報道的結果相近，有效率為77.0%，1年OS、PFS分別為81.0%、51.0%，尤其是無進展生存。提示支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液對同期放化療肺癌的局部控制起到了積極作用。一些患者有發熱、肌肉酸痛或寒戰的表現，采用物理降溫或柴胡2mL肌內注射，必要時地塞米松5mg靜脈滴注，癥狀基本控制。

綜上所述,支氣管動脈灌注重組人p53腺病毒注射液聯合含PE方案的同期放化療治療局部晚期NSCLC安全、有效、可行。今后將擴大觀察例數，進行隨機對照研究，進一步證明其療效。

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(本文編輯：趙麗潔)

RECOMBINANTADENO-VIRALHUMANp53GENEINCOMBINATIONWITHCONCURRENTRADIO-CHEMOTHERAPYIN47PATIENTSWITHADVANCEDSTAGENON-SMALLCELLLUNGCANCER

YANGJunquan，ZHANGXiaobin
(DepartmentofRadiationOncology,thePeople'sHospitalofTangshanCity,HebeiProvince，Tangshan063001,China)

CT:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofrecombinantadeno-viralhumanp53gene(rAd-p53)incombinationwithconcurrentradio-chemotherapyinpatientswithunresectablestageⅢnon-smallcelllungcancer(NSCLC).MethodsForty-sevenpatientswithP53proteinmutantNSCLCⅢwerediagnosedthroughpathology,immunohistochemistry.Allpatientsweretreatedbyrecombinanthumanp53adenovirusinjectiontwicethroughbronchialarteryinfusionbeforeconcurrentradio-chemotherapy3days,whichbasedontumorsizeevery(2-6)×1012VPs(viralparticles).Concurrentradio-chemotherapywasperformed,andtheaveragedosewas60Gy/30fractions.EPchemotherapywasused,cisplatinwasgivenbyintravenousdrip50mg/m2at1，8，29and36days.VP-16wasgivenbyintravenousdrip50mg/m2at1-5and29-33days.ResultsAllpatientscompletedtreatmentandevaluationoftoxicitiesandefficacy.Theoverallresponserateswere76.6%.Sevenpatientshad3levelesophagitis(14.9%),fivepatientshad3levelradiationpneumonitis(10.6% ).Localcontrolratewas82.9% (29/35)inthepatientsfollowed-upofmorethan1year.One-yearoverallsurvivalratewas72.3%，andone-yearprogression-freesurvivalratewas51.1%.ConclusionTrans-catheterbronchialarterialinfusionrAd-p53combinedwithconcurrentradio-chemotherapyinpatientswithunresectablestageⅢnon-smallcelllungcancerisasafe,effectivetherapy.

carcinoma,non-small-celllung;tumorsuppressorproteinp53;chemoradiotherapy,adjuvant

2013-10-15；

2014-05-16

河北省醫學科學研究重點課題計劃(2011- 0196)

楊俊泉(1965-),男,河北灤縣人,河北省唐山市人民醫院主任醫師,醫學博士,從事腫瘤放療化療研究。

R734.2

A

1007-3205(2014)07-0793-04