無血管活性藥物支持下靜脈快速推注胺碘酮對急性心肌梗死兔模型血流動力學的影響

金欽陽 苗文濤

1.浙江省人民醫院心血管內科，浙江杭州 310014；2.河南科技大學第二附屬醫院心血管內科，河南洛陽 471000

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是嚴重缺血引起的心肌不可逆壞死。 臨床上AMI 后患者易伴發各種心律失常，其中室性心律失常發生率最高，也是導致猝死和危及患者生命的重要因素之一。胺碘酮（Amiodarone）是目前最常用的廣譜抗心律失常藥物，其靜脈快速推注或者團注射被各指南推薦用于心肺復蘇及治療室性心律失常[1-2]。 在臨床實踐中，致死性心律失常的急救及心肺復蘇時靜推胺碘酮常伴用血管活性藥物，而有無伴用血管活性藥物，其靜脈注射后的心血管反應文獻報道不一[3-6]。故本實驗以AMI 新西蘭兔模型，觀察無血管活性藥物支持下單獨靜脈快速推注胺碘酮對血流動力學的影響。

1 材料與方法

1.1 動物準備

本實驗在浙江中醫藥大學動物實驗中心實驗室進行。 健康清潔級新西蘭大白兔24 只，體重1.6～2.3 kg，雌雄不限，由浙江中醫藥大學實驗動物中心提供。 動物購進后在SPF 級動物房飼養1 周， 兔術前12 h 禁食不禁水。 以仰臥位將其固定在兔實驗手術臺。 兔耳緣靜脈予靜脈留置針（24G*0.75’’蘇州碧迪醫療器械有限公司），緩慢推注20%氨基甲酸乙酯（烏巴坦）5 mL/kg 麻醉，酌情給予1/4 首劑量維持。 切開氣管并插入氣管導管接動物呼吸機（TOPO Dual Mode，KentScientific），呼吸頻率為30 次/min，潮氣量為8 mL/kg。分離右側頸總動脈，插入2.6F 微測壓管（FT316A Scisense Inc）測量左室壓力；分離右側股動脈，予預充5I U/kg 肝素鈉動脈留置導管（22G*1’’貝朗醫療有限公司），固定后接壓力換能器并連接到RM6240BD 型多道生物信號采集處理系統（成都儀器廠），監測心電圖、心率（HR）、收縮壓（SAP）、舒張壓（DAP）及平均動脈壓（MAP）、左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張末壓（LVEDP）、左心室內壓最大上升速率（+dp/dtmax）、左心室內壓最大下降率（-dp/dtmax）。

1.2 方法

1.2.1 分組 隨機分為4 組，每組各6 只。假手術+葡萄糖組（SG 組）：開胸后左前降支（LAD）冠脈穿線不結扎（假手術），1 h 后予快速靜推5%的葡萄糖液10 mL；假手術+胺碘酮組 （SA 組）： 假手術1 h 后予胺碘酮（可達龍注射液，鹽酸胺碘酮150 mg/3 mL，杭州賽諾菲安萬特民生制藥公司）5 mg/kg 稀釋至10 mL的5%葡萄糖液以快速靜脈推注，推注時間＜1 min；心肌梗死+葡萄糖組（AG 組）：開胸結扎左前降支冠脈（LADCA）造成AMI 模型后1 h 快速靜推5%的葡萄糖液10 mL；心肌梗死+胺碘酮組（AA 組）：造成AMI 模型后1 h 予胺碘酮5 mg/kg 稀釋至10 mL 的5%的葡萄糖液快速靜脈推注。

1.2.2 AMI 的模型建立 在家兔胸骨正中線往左0.3 cm、距劍突1 cm 處由下往上用手術刀切開2 cm 手術切口，依次為皮膚、皮下筋膜、肌肉、胸骨、壁層胸膜。 以120 mm 小三爪自動牽開器擴張胸骨術口。 暴露心臟后，以小彎鑷輕夾起心包并剪開，尋找左心耳，以小彎鑷將左心耳邊緣部輕提起，即可暴露LADCA 的根部。 以5-0 帶線縫合針穿過左前降支根部，結扎左前降支冠狀動脈使家兔發生心肌梗死。 SG 組及SA 組LADCA 穿線不結扎。 依次以縫合針縫合術口肌肉與皮膚。

1.3 統計學方法

采用統計軟件SPSS 13.0 對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗。 計數資料以率表示，采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新西蘭兔AMI 造模情況

LADCA 結扎術后，心電圖呈現動態變化過程，在結扎血管后的1 min，就可以發現ST 段在Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯明顯抬高伴T 波高尖，Ⅰ、aVL 導聯則出現ST 段下移伴T 波倒置；這種變化在結扎LADCA 后30 min左右最為明顯，然后呈下降趨勢；同一導聯同時伴有QRS 波振幅的減小。 處死后尸檢心臟標本，AG 組及AA 組新西蘭兔心臟結扎的冠脈所支配的心肌顏色變得暗紅、發黑，與非缺血的鮮紅心肌分界清楚、對比明顯；而SG 組及SA 組兔心臟標本整體呈現均勻的鮮紅色。

2.2 各組血流動力學的變化情況

手術操作完成1 h 后，各組的HR、MAP、LVSP、LVEDP、+dp/dtmax、-dp/dtmax基礎值比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。

與SG 組比較，SA 組在推注胺碘酮后即刻出現MAP 顯著下降伴隨LVSP、HR、-dp/dtmax、+dp/dtmax下降，LVEDP 升高，以推注后即刻至2 min 最為明顯，差異有統計學意義（P ＜0.05）。 見圖1～4。

圖1 各組不同觀察時間點平均動脈壓的變化

圖2 各組不同觀察時間點心率的變化

圖3 各組不同觀察時間點左心室內壓最大上升速率及最大下降速率的變化

圖4 各組不同觀察時間點左心室收縮壓/舒張末壓的變化

與AG 組及SG 組比較，AA 組兔子亦在推注胺碘酮后即刻出現MAP 下降，至2 min 時下降（36±4）%（P ＜0.01），差異有統計學意義（P ＜0.05）；2～10 min時與SA 組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）；且其后觀察時間內與SG 組比較，差異仍有統計學意義（P ＜0.05）。見圖1。與AG 及SG 組比較，AA 組兔子HR 在2 min 時下降（14±1）%，2 min 及在此后觀察窗內差異均有統計學意義（P ＜0.05）。 見圖2。 與SG 組及AG組比較，AA 組+dp/dtmax在2 min 時下降（49±4）%，差異有統計學意義（P ＜0.05），4 min 及此后觀察窗內與SG 組、AG 組及SA 組比較，差異均有統計學意義（P ＜0.05）；與SG 組、AG 組比較，AA 組-dp/dtmax在推注后即刻至2 min 下降（31±4）%，2 min 及此后觀察窗內差異均有統計學意義（P ＜0.05）。見圖3。與SG 組及AG組比較，AA 組LVSP 在2 min 時下降（37±5）%，此時持續至6 min 差異均有統計學意義（P ＜0.05）；與SG組及AG 組比較，AA 組LVEDP 在2 min 時升高（22±4）%，差異有統計學意義（P ＜0.05），2～6 min 時與AG 組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），6～20 min時與SA 組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），2～25 min 時與SG 組比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見圖4。

3 討論

根據我國目前胺碘酮應用指南及美國心肺復蘇指南[1-2]，靜脈快速推注/團注射胺碘酮首選用于除顫無效的惡性心律失常及心肺復蘇，推薦的使用方法為“初始靜脈注射給藥劑量為300 mg 或5 mg/kg，稀釋于20 mL 的5%葡萄糖溶液中并快速注射。 如果室顫持續存在，需考慮靜脈途徑追加150 mg 或2.5 mg/kg。”各種快速的室性、室上性心律失常是AMI 后常見的表現，也可以是AMI 的首發癥狀[7]。 對于這些心律失常，靜脈使用胺碘酮是臨床上基本的選擇[2]。 胺碘酮不僅有多種心肌離子通道阻滯作用，且具有擴張血管、減慢心率等作用，導致負性肌力、血管張力下降及抑制心電傳導等。 尤其在心肌缺血、梗死后的病理情況下，靜脈應用胺碘酮可能導致較大心血管反應差異。

在本實驗中，SA 組動物在無血管活性藥物支持下單獨靜脈快速推注胺碘酮可產生明顯的心血管抑制，以推注后即刻至2 min 作用最為顯著，且心肌收縮功能有關指標±dp/dtmax、LVSP 明顯下降伴隨LVEDP升高（P ＜0.05），提示靜推胺碘酮以抑制心肌收縮功能為主，從而出現心臟輸出量下降伴心電活動抑制；而AA 組動物在推注胺碘酮后即刻至2 min 作用亦出現顯著的心血管抑制，且與SA 組比較，AA 組MAP（2～10 min）、+dp/dtmax（4～30 min）、LVEDP（6～20 min），差異均有統計學意義（P ＜0.05）。 提示由于AMI，AA 組動物心功能受損，靜推胺碘酮后進一步加重了心功能抑制，以心肌收縮力指標下降為表現；與心電活動抑制相比，心肌收縮力存在更長時間抑制。這種差異考慮由于AMI 后早期的病理生理變化左心功能損傷，表現為+dp/dtmax及-dp/dtmax下降伴LVEDP 升高[8]。 而AMI后無血管活性藥物支持下靜推胺碘酮無疑加重了這一病理生理變化。 國外學者Paiva 等[9]在犬室顫復蘇的實驗研究中對比單用胺碘酮及合用腎上腺素團注射對于血流動力學的影響，結果表明合用腎上腺素可獲得類似單用腎上腺素的正性血流動力學改變，但單用胺碘酮顯著減低冠脈灌注壓（CPP），預后不佳。 國內徐向釗等[10]研究心肌缺血再灌前后予不同濃度及方式微泵靜脈注射胺碘酮對大鼠血流動力學的影響，結果證明胺碘酮能夠增強心肌的收縮力，改善左室功能且減少心律失常的發生。但該實驗為缺血前予胺碘酮預處理及之后持續微泵，探討靜脈微泵應用胺碘酮在麻醉手術時對缺血后血流動力學的改善情況，與臨床實際應用有所不同。 Lessa 等[11]對比快速靜推胺碘酮及利多卡因對開胸兔模型血流動力學的影響，結果表明快速靜推胺碘酮及利多卡因均可產生以心肌收縮力下降為表現的顯著心血管抑制。這些動物實驗再次提示胺碘酮在不同病理條件下，有無血管活性藥物支持，不同的劑量和輸注方式可能會產生截然不同的效果。結合本研究，無血管活性藥物支持下，新西蘭兔予單獨靜脈快速推注胺碘酮后即刻出現顯著的心血管負性抑制，以心肌收縮功能抑制為主要機制；而AMI 后，這種心肌收縮功能抑制更是“雪上加霜”。 提示臨床上需謹慎選擇胺碘酮的劑量和輸注方式，尤其是心肌缺血的病理情況下；靜推胺碘酮前需注意血管活性藥物的應用，以正性肌力藥物為優選，如腎上腺素；而非單純血管收縮藥物，如血管加壓素；這也符合指南推薦的一線用藥方案[1]。

臨床文獻報道的導致停止靜脈注射胺碘酮治療的最常見的不良反應有低血壓、心臟停搏/心臟驟停/無脈性電活動、室速和心源性休克[12-13]；其他嚴重的不良反應包括充血性心力衰竭、肺病和肝功檢測結果異常[13-15]、QT 延長引起的尖端扭轉型室性心動過速（少見）。 結合本實驗，由于胺碘酮本身的藥理性質導致心肌收縮力及對心電活動抑制，從而導致了以上不良心血管反應的發生。 還應當注意，現有的胺碘酮注射劑（例如可達龍）中的助溶劑苯甲醇具有血管活性，也是靜脈應用胺碘酮產生血壓下降的一重要原因，故2009 年FDA 新批準了不含助溶劑的預混胺碘酮注射劑（Nexterone），其被證明可顯著減少低血壓等不良反應[16]，提高靜脈應用的安全性，但尚未在國內上市。

本實驗初步闡明了無血管活性藥物支持下，AMI后新西蘭兔予單獨靜脈快速推注胺碘酮后可引起心肌收縮功能下降及急性心血管功能抑制，從而提示臨床應用時需注意藥物劑量、輸注方式及血管活性藥物的使用，從而提高用藥安全性。 此外，模擬AMI 后室顫及心肺復蘇時，無血管活性藥物支持下應用胺碘酮后對血流動力學的影響仍需深入研究。

[1] Neumar RW，Otto CW，Link MS，et al. Part 8: Adult advanced cardiovascular life support 2010 american heart association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care [J]. Circulation，2010，122（18 suppl 3）:S729-S767.

[2] 方全，郭林妮，黃從新.胺碘酮抗心律失常治療應用指南（2008）[J].中華心血管病雜志，2008，36（9）：769-774.

[3] Twidale N，Roberts-Thomson P，McRitchie R，et al. Comparative haemodynamic effects of verapamil，flecainide，amiodarone and sotalol in the conscious rabbit [J]. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology，1994，21（3）：179-188.

[4] Sugiyama A，Satoh Y，Hashimoto K. Acute electropharmacological effects of intravenously administered amiodarone assessed in the in vivo canine model [J]. The Japanese Journal of Pharmacology，2001，87（1）：74-82.

[5] Cinelli P，Romano S，Castaldo G，et al.Computerized m-mode echocardiography in the assessment of cardiovascular effects during intravenous administration of amiodarone [J].Methodsand Findings in Experimental andClinical Pharmacology，1984，6（1）：27.

[6] Tande PM，Refsum H.Class Ⅲantiarrhythmic action linked with positive inotropy： Acute electrophysiological and inotropic effects of amiodarone in vitro [J]. Pharmacology &toxicology，1990，66（1）：18-22.

[7] 屈百鳴，徐強.急性心肌梗死合并心律失常的處理[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2010，24（4）：283-287.

[8] Waters DD，Luz PD，Wyatt H，et al. Early changes in regional and global left ventricular function induced by graded reductions in regional coronary perfusion [J]. The American Journal of Cardiology，1977，39（4）：537-543.

[9] Paiva EF，Perondi MBM，Kern KB，et al. Effect of amiodarone on haemodynamics during cardiopulmonary resuscitation in a canine model of resistant ventricular fibrillation [J]. Resuscitation，2003，58（2）：203-208.

[10] 徐向釗，張冬梅，郎淑慧，等.靜脈注射胺碘酮對急性心肌缺血大鼠血流動力學的影響[J].寧夏醫科大學學報，2013，35（2）：137-141.

[11] Lessa MA，Tibirica E. Acute cardiodepressant effects induced by bolus intravenous administration of amiodarone in rabbits [J]. Fundam Clin Pharmacol，2005，19（2）：165-172.

[12] 王國華.胺碘酮致竇性靜止1 例報告[J].國際心血管病雜志，2010，37（3）：172.

[13] 蘭安杰，褚燕琦，劉麗宏，等.胺碘酮致心動過緩，低血壓及嚴重肝損害[J].藥物不良反應雜志，2010，（2）：137-139.

[14] 張立志.胺碘酮注射液致急性肝損害1 例[J].中國醫藥導報，2012，9（13）：101-102.

[15] 文力，于浥淳，周浩，等.靜脈推注胺碘酮誘發嚴重支氣管痙攣致哮喘發作[J].藥物不良反應雜志，2012，14（2）：120-122.

[16] Marinelli A，Capucci A. Amiodarone （nexterone）injection for the treatment and prophylaxis of frequently recurring ventricular fibrillation [J]. Expert opinion on pharmacotherapy，2012，13（4）：573-584.