單側輸尿管梗阻模型引起腎損傷的新認知及進展

邢健生 綜述，白志明 審校

（中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院泌尿外科，海南 ?？?570208）

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單側輸尿管梗阻模型引起腎損傷的新認知及進展

邢健生 綜述，白志明 審校

（中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院泌尿外科，海南 ?？?570208）

單側輸尿管梗阻(UUO)是研究急性腎損傷（AKI）和慢性腎臟?。–KD）的一種常見實驗模型，該模型不能評估腎臟功能的整體變化，但對降低病死率和監測對側腎功能變化起作用。本文就各類型腎損傷中發生間質性炎、細胞壞死及纖維化等病理過程的分子機制通過UUO模型進行闡明，主要闡述了引起腎損傷的一些關鍵性因子，并提出了一些新的干預性的治療靶向；此外，還介紹了間充質干細胞（MSCs）對腎損傷的修復作用。

單側輸尿管梗阻；腎損傷；靶向治療；間充質干細胞

尿路梗阻是造成腎功能損傷的常見病因之一。未經處理的尿路梗阻可以引起腎間質性炎、腎小管萎縮和腎間質性纖維化，最后發展成為不可逆的腎損傷。尿路梗阻的首選治療方法是解除梗阻。對于完全性尿路梗阻，即便采取任何保護腎臟功能的措施，梗阻側的腎臟也不能恢復排泄功能。

急性腎損傷(AKI)和慢性腎臟病(CKD)是發展為腎損傷最嚴重的后果，尿路梗阻是主要病因之一。一旦發展成AKI，即使血液透析也無明顯療效。腎臟自行恢復可能需要數天到數周，這期間，患者的病死率可達50%。CKD可導致相關血管損傷，這些患者需長期行腎替代治療。目前，CKD的患病率在世界范圍內不斷增長，雖然一些藥物(主要是AngⅡ靶向治療藥物)能延緩CKD的進展，但這一系列治療措施仍不夠完善。

AKI和CKD的病因不盡相同，但兩者的病理過程共同表現為腎實質細胞的損傷、壞死和炎癥反應。此外，研究發現腎纖維化不僅是CKD的病理標志；在AKI中也能觀察到這種病理過程。單側輸尿管梗阻(UUO)模型闡明了AKI和CKD共同病理過程的分子機制，探索了一些新的靶向治療。UUO模型一般建立在亞急性腎損傷階段，該模型使我們進一步認識了急性、可逆性腎損傷演變為慢性、不可逆性腎損傷的病理機制。

1 UUO引起腎損傷的主要病理機制

UUO引起腎損傷的主要病理機制包括腎間質性炎、腎小管上皮細胞損傷和壞死以及腎纖維化。

1.1 腎間質性炎在損傷腎實質細胞和內皮細胞分泌的細胞因子、趨化因子、細胞膜粘附因子等的趨化作用下，白細胞聚集到腎小管間質周圍，進一步加重炎癥反應，造成腎小管上皮細胞損傷；并且進一步促進炎性介質和纖維性介質的分泌。UUO模型建立后12 h至第14天，浸潤于腎間質的炎性細胞呈進行性增加；這些浸潤的細胞主要是巨噬細胞，其次是T淋巴細胞。研究表明，T淋巴細胞和中性粒細胞均在梗阻后24 h出現增加，并隨著時間變化呈進行性增加[1]。AngⅡ、TNFα和其他炎性因子的表達上調，并進一步促進NK-κB依賴性基因編碼的趨化因子、細胞因子和生長因子的表達[2-3]。UUO模型建立數小時后，介導巨噬細胞趨化和粘附的粘附因子(如細胞間粘附因子和血管細胞粘附分子)、趨化因子(如巨噬細胞趨化蛋白-1)及骨調素的分泌均增加，并且持續7～10 d[4]。巨噬細胞吸附后，釋放細胞因子和生長因子，進一步促進腎小管細胞凋亡和間質纖維化。炎性單核細胞可分化成兩個細胞亞群：經典激活的巨噬細胞(M1)和替代激活的巨噬細胞(M2)。M1相當于一個炎癥的經典表型；而M2與炎癥的消除、再生營養因子的表達以及細胞外基質蛋白的釋放有關[5]。研究發現Th17細胞在UUO模型建立后也增加[6]，而Th17細胞的主要作用是促進肺纖維化及肝纖維化的形成[7-8]，至于它對腎纖維化的作用有待進一步研究。

1.2 腎小管上皮細胞損傷和凋亡腎小管上皮細胞受到機械性牽張、局部缺血或有害因子的刺激后，引起細胞活化、細胞去分化、細胞周期異常等，進一步導致細胞的損傷及壞死。在腎損傷期間發生的細胞凋亡可能是由細胞壞死或程序性凋亡引起。CKD進展期導致的細胞壞死可引起嚴重后果，但鮮被發現。細胞凋亡的主要機制是激活細胞內的殺傷性因子和抑制存活性因子。細胞凋亡是細胞壞死的主要形式，與在CKD中發生細胞壞死的形式相似[9]；因此可以將誘發細胞凋亡的細胞外誘導物及細胞內分泌的介質作為新的治療靶向。最近，有學者認為細胞程序性壞死是通過激活細胞內的受體結合絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(RIPK1)和受體結合絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶2(RIPK2)通路導致，這也可作為新的治療靶向[10]。研究發現在細胞程序性壞死發生之前RIPK1的表達已經出現增加，但是細胞程序性壞死在UUO模型中的作用有待進一步研究。細胞壞死和增殖間的平衡維持著細胞數的動態平衡。AKI早期或CKD進展期，腎小管上皮細胞的壞死率超過增殖率，從而導致細胞的壞死和萎縮。有研究表明腎小管上皮細胞-間質轉分化促進細胞壞死，但也有不同觀點[11-12]。UUO模型建立后第1天出現細胞壞死，第3天能明顯觀察到間質細胞的凋亡，這種現象有助于消除炎癥、調控成纖維細胞數和減少微小血管的損傷。兩周后在遠端腎小管和集合管的整個皮質和髓質中觀察到腎小管擴張和大量腎小管細胞凋亡，同時腎間質細胞也發生凋亡[13]。近端腎小管上皮細胞的損傷還能夠引起G2/M細胞周期阻滯。這種現象可能發生在細胞凋亡之前，也可能是通過抑制上皮細胞增殖引起。G2/M期細胞周期阻滯后分泌大量的轉化生長因子-β1(TGF-β1)激活成纖維細胞，進一步促進腎小管的纖維化[14]。因此，根據細胞周期阻滯的作用特點，TGF-β1可作為治療的新靶點。此外，還可通過旁路抑制蛋白JNK(c-Jun氨基端激酶)或激活p53抑制因子，取代腎小管細胞周期阻滯，防止腎纖維化，這也可以作為治療的新靶點。UUO模型中，引起腎小管上皮細胞凋亡的主要因素有AngⅡ、TGF-β1、TNF超家族細胞因子、氧化應激和機械牽拉等。腎小管上皮細胞和炎性細胞自身分泌或表達的殺傷因子也能促進腎小管細胞凋亡[15]。此外，細胞外基質(ECM)異常也能促進腎纖維化，對細胞的存活產生不利影響[16]。

1.3 腎纖維化研究表明，UUO所致的CKD或AKI最終均表現為進行性腎纖維化。腎纖維化的主要特征是以成纖維細胞的激活和ECM的積聚(尤其是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的增加)。此外，成纖維細胞的活化還受基因表達的調控。輸尿管梗阻后第3天出現上皮細胞-間質轉分化和ECM的積聚[17]；第7天，激活的成纖維細胞數量明顯增加；第14天，梗阻腎出現明顯的纖維化，并能夠觀察到大量成纖維細胞和巨噬細胞聚集[18]。因此，可在特定的時間窗內對UUO模型中出現的腎纖維化行干預性研究[19]。ECM分泌增加和降解減少，最終導致ECM在腎小管細胞沉積，引起基底膜增厚，進一步導致細胞壞死；而成纖維細胞主要來源于ECM，并且成纖維細胞激活后導致的腎纖維化大多是不可逆的。成纖維細胞長期活化后，形成以α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達為特征的肌成纖維細胞。肌成纖維細胞增值，進一步促進ECM分泌，這是UUO引起腎纖維化的主要原因[20]。肌成纖維細胞數量與腎纖維化的嚴重程度和腎臟病的進展密切相關。固有成纖維細胞的活化、腎小管上皮細胞或周細胞的間質轉分化、受損腎組織中的循環成纖維細胞(CF)，均可引起成纖維細胞增值[20-21]。EMT引起上皮細胞連接中斷、細胞極性消失、上皮細胞標志物表達下調、間質細胞標志物表達上調以及遷徙能力的獲得[22]。研究表明在UUO模型中，淋巴細胞趨化因子21(CCL21)能趨化纖維細胞的產生[23]。最近有研究發現，腫瘤壞死因子相關弱凋亡誘導因子(TWEAK)能誘導腎小管上皮細胞分泌CCL21因子[24]。

TGF-β1是引起成纖維細胞活化的主要影響因子。Ras蛋白作為一種細胞內介質，在腎纖維化過程和TGF-β1誘導的EMT過程中被激活。也有研究表明H-Ras基因對腎纖維化的形成起關鍵作用[25]。TGF-β1短暫暴露于損傷部位，可引起Ras三磷酸鳥苷酶激活樣蛋白-1(RASAL1)表達下調，而持續暴露，可通過激活甲基轉移酶(Dnmt1)進一步導致甲基化和RASAL1基因沉默。由于RASAL1基因的沉默，超活化的Ras蛋白將導致成纖維細胞的持續性活化和腎纖維化[25]。最新的研究表明，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)與Ras蛋白有相似的作用，同樣參與腎纖維化形成[26]。在腎纖維化形成過程中，同源結構域相互作用蛋白激酶2(HIPK2)是表達最為活躍的蛋白激酶之一[26]。研究表明HIPK2缺乏能預防腎纖維化，因此其可作為新的治療靶向。此外，維生素D受體和維生素D缺乏可引起一種級聯反應，這種級聯反應也能促進腎纖維化的形成[27]。

2 UUO模型所致腎損傷的潛在治療靶向

AngⅡ可通過促進炎癥反應、細胞凋亡和纖維化引起腎損傷；或者間接誘導引起腎損傷的因子，如炎性細胞因子、TGF-β1、結締組織生長因子(CTGF)等[28]。

在UUO模型中使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、AT1受體拮抗劑(如氯沙坦)或AT2受體拮抗劑均可防止炎癥反應和腎纖維化的形成；并且ACEI的作用更強[29]。TGF-β1是引起腎纖維化的最主要因子。在UUO模型中，用中和抗體拮抗TGF-β1，能顯著地減少細胞凋亡和纖維化。TGF-β超家族中的成骨蛋白-1(OP-1)能夠減輕Smad依賴型通路導致的腎纖維化的嚴重程度。還有研究表明，TGF-β1與抗衰老激素Klotho蛋白存在拮抗效應[30-31]。在UUO模型中可溶性Klotho蛋白表達減少可引起局部TGF-β1分泌增多和炎癥反應，進而導致腎纖維化[32]；這可能是可溶性Klotho蛋白抑制肌成纖維細胞的激活導致[31]。因此，通過一些靶向治療如調控OP-1的受體蛋白，可促進腎組織修復及抑制腎纖維化的形成[33]。

在UUO模型中，能夠減輕腎間質性炎、纖維化或腎小管上皮細胞壞死的干預性靶向治療因子還包括趨化因子受體CCR1、CCR2或CCR7、細胞分裂素B1受體(B1R)、內皮素-1(ET-1)受體、轉錄因子NK-κB、以及細胞周期素依賴性蛋白激酶抑制劑p27kip1等[23，34-35]。

最近有研究表明，micro-RNAs可通過介導一些細胞因子(如TGF-β1)引起腎纖維化。TGF-β1通過上調表達miR-21、miR-192、miR-199a-5p或是下調表達miR-29，從而促進腎纖維化[36-38]。在UUO模型中，促進腎纖維化的其他因子還包括Notch1、Notch3和表皮生長因子受體(EGFR)等[39-40]。

TWEAK基因靶向治療不僅能減少早期腎小管的損傷、炎性細胞的浸潤和肌成纖維細胞數，而且能改善梗阻21 d后的腎纖維化[18]。研究表明促纖維化信號轉導的主要促成者是腎臟的神經刺激，而腎臟去神經支配能夠防止腎纖維化和炎癥級聯反應。在受神經支配的梗阻腎中，通過局部灌注去甲腎上腺素和降鈣素基因相關肽(CGRP)觀察去神經支配腎的纖維化反應，并把這些神經因子作為保護腎臟的特異性治療靶向[41]。

研究表明，單因素干預只能減緩而不能完全阻止腎損傷。因此，需進一步探索AKI或CKD的多因素替代療法。類似的療法已經在一些腎臟病中得到應用，如采取ARBs、ACE抑制劑及他汀類藥物三聯用藥治療糖尿病腎病，達到減少腎纖維化生成通路的目的。這種多重藥物聯合替代治療比單一藥物或耦合治療的效果更佳[42]。同樣，在UUO中，同時阻斷AngⅡ和TNFα兩種信號轉導通路比單純阻斷一種更能預防腎纖維化和腎小管萎縮。

3 MSCs對UUO所致腎損傷的修復作用

研究發現，除靶向干預措施外，源自動物及人類的胚胎、羊水或骨髓間充質干細胞(MSCs)對嚙齒類動物UUO導致的腎損傷也有修復作用；這種作用主要是抑制細胞凋亡及促進腎小管上皮細胞增殖[43]。BMSCs治療后，血清肌酐和尿素氮水平下降，白細胞介素6(IL-6)、IL-17mRNA、腫瘤壞死因子α、CXCL1，CCL3等因子表達下調[44]。也有研究發現，早期腎間質纖維化的改善可能與FoxP3基因在局部病變組織的表達上調或誘導CD4+CD25+Treg產生有關[45]。此外，在不完全性UUO大鼠腎實質內注入的MSCs可部分存活并分化為腎臟細胞；從而起到修復受損腎組織的作用[46]。但是，間充質干細胞對人類輸尿管梗阻引起腎損傷的修復機制，目前相關研究較少，后期需要更多的涉及大動物(如豬)MSCs對UUO導致腎損傷修復作用的研究。

4 展望

UUO模型的建立，模擬了尿路梗阻導致的腎纖維化過程；通過對腎損傷病理機制的研究，探索了一些新的靶向治療干預因子進行了探索。通過研究UUO模型，證實了AngⅡ相關肽和信號轉導的AngⅡ相關肽的復合物能最佳化地促進AngⅡ靶向治療，并且闡述了保護腎臟的多重治療方法。如果這種多重治療方法也能夠像目前應用于腫瘤化療和控制HIV感染的治療方法一樣，那么該療法對保護腎臟將起到更大的作用[47]。對UUO引起的腎損傷的聯合治療主要是以通路的調制為基礎，如RAS系統、TNF超家族、TGF-β超家族和他汀類藥物等[42，48]。但是，不同信號轉導通路之間的聯系對AKI或CKD的影響有待進一步研究。

UUO模型不僅模擬了輸尿管梗阻所致的腎損傷，而且闡明了AKI或CKD發生腎小管上皮細胞壞死、腎間質性炎和腎纖維化的主要機制，證實了在AKI或CKD的發展過程中存在的很多與非梗阻導致的腎損傷相關的關鍵性因子及病理機制。因此，將來需要更多的用于驗證AKI或CKD新的靶向治療的研究。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2014.13.0761

2014-05-16)

白志明。E-mail：HKBZM59@aliyun.com