短效雄激素治療遲發(fā)性性腺功能減退的安全性研究

李文化，周建輝，蘇開(kāi)德，雷光前

(常德市第一人民醫(yī)院泌尿男科，湖南 常德 415000)

短效雄激素治療遲發(fā)性性腺功能減退的安全性研究

李文化，周建輝，蘇開(kāi)德，雷光前

(常德市第一人民醫(yī)院泌尿男科，湖南 常德 415000)

目的 探討短效雄激素長(zhǎng)程替代治療遲發(fā)性性腺功能減退(LOH)的安全性。方法選取2007年3月至2012年3月于我院男科門診就診的1 086例男性遲發(fā)性性腺功能減退(LOH)患者作為試驗(yàn)組，另選擇同期1 086例單純前列腺炎及前列腺增生癥患者作為對(duì)照，試驗(yàn)組患者行短效雄激素長(zhǎng)程替代治療，對(duì)照組患者采用常規(guī)治療，比較兩組患者治療前后前列腺特異抗原(PSA)變發(fā)率、膀胱出口梗阻(BOO)發(fā)生率、肝損發(fā)生率及紅細(xì)胞比容(HCT)病理增高發(fā)生率的差異情況。結(jié)果治療后試驗(yàn)組患者PSA增高變發(fā)率為8.5%，對(duì)照組為9.9%，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.24，P＞0.05)。試驗(yàn)組患者BOO發(fā)生率為4.2%，對(duì)照組為5.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.49，P＞0.05)。試驗(yàn)組患者轉(zhuǎn)氨酶(ALT)增高發(fā)生率為1.2%，對(duì)照組為1.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.91，P＞0.05)。試驗(yàn)組患者HCT增高發(fā)生率僅為0.092%，對(duì)照組患者HCT增高發(fā)生率為0.184%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.3338，P=0.5634)。結(jié)論仿生理節(jié)律小劑量短效雄激素長(zhǎng)程補(bǔ)充治療LOH具有較好的安全性。

男性遲發(fā)性性腺功能減退癥；短效雄激素；安全性

隨著我國(guó)人口老齡化速度加快，中老年男性生存質(zhì)量的惡化會(huì)增加家庭乃至社會(huì)的負(fù)擔(dān)，在某種程度上會(huì)影響我國(guó)社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)。男性遲發(fā)性性腺功能減退(LOH)嚴(yán)重影響著中老年男性的生存及生活質(zhì)量[1]，對(duì)LOH的診治在男科界日益受到重視，但大多數(shù)患者對(duì)治療中雄激素補(bǔ)充的安全性心存疑慮，因此，我科就這一問(wèn)題進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)5年的臨床觀察研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用簡(jiǎn)單隨機(jī)原則選擇2007年3月至2012年3月于我院男科門診就診的1 086例LOH患者作為試驗(yàn)組，LOH診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)男科學(xué)分會(huì)《男性性腺功能減退癥診療手冊(cè)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，另簡(jiǎn)單隨機(jī)選擇同期的1 086例單純前列腺炎或前列腺增生癥患者作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：前列腺癌及其他惡性腫瘤；紅細(xì)胞平均濃度(HCT)≥0.55；嚴(yán)重心腦血管疾病；前列腺增生伴急慢性尿潴留；嚴(yán)重的或未經(jīng)干預(yù)的睡眠呼吸暫停綜合征等。試驗(yàn)組患者年齡30～75歲，平均(56.75±6.25)歲；病程2～8年，平均(3.2±1.8)年。對(duì)照組患者年齡30～75歲，平均(57.41±6.29)歲；病程1～6年，平均(2.9±2.1)年。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 試驗(yàn)組患者在一般治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充仿生理節(jié)律小劑量短效雄激素(默沙東公司的十一酸睪酮膠囊)。療程分兩階段，初始療程為3個(gè)月，3個(gè)月后為第二階段，共治療10個(gè)月，之后每6個(gè)月復(fù)查一次。短效雄激素劑量為80～160 mg/d，每日早8點(diǎn)前服用。對(duì)照組接受原發(fā)病照常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 觀察兩組患者治療10個(gè)月后前列腺特異抗原(PSA)變發(fā)率、膀胱出口梗阻(BOO)發(fā)生率，肝損發(fā)生率及HCT病理增高發(fā)生率的差異情況。BOO監(jiān)測(cè)選用膀胱殘尿量監(jiān)測(cè)、尿流率監(jiān)測(cè)或尿動(dòng)力學(xué)檢查；肝損發(fā)生率通過(guò)肝功能監(jiān)測(cè)；HCT通過(guò)血常規(guī)監(jiān)測(cè)[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后PSA變發(fā)率比較 試驗(yàn)組患者PSA增高92例，變發(fā)率為8.5%，對(duì)照組患者PSA增高107例，變發(fā)率為9.9%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.24，P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療后BOO發(fā)生率比較 兩組均未出現(xiàn)急性尿潴留發(fā)生，試驗(yàn)組患者BOO發(fā)生例數(shù)為46例，發(fā)生率為4.2%，對(duì)照組BOO發(fā)生例數(shù)為62例，發(fā)生率為5.7%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.49，P＞0.05)。

2.3 兩組患者治療后肝損發(fā)生率比較 試驗(yàn)組患者治療后無(wú)明顯肝損發(fā)生，ALT(轉(zhuǎn)氨酶)增高13例，發(fā)生率為1.2%，對(duì)照組增高21例，發(fā)生率為1.9%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.91，P＞0.05)。

2.4 兩組患者治療后HCT增高發(fā)生率比較 試驗(yàn)組患者HCT增高1例，發(fā)生率僅為0.092%，對(duì)照組增高2例，發(fā)生率為0.184%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.333 8，P=0.563 4)。

3 討論

LOH是危及男性健康的較為常見(jiàn)的男性疾病，與衰退及代謝功能障礙等相關(guān)，以性功能障礙或前列腺炎為主要首診癥狀，起病隱匿，易被患者及醫(yī)生忽視。近年來(lái)隨著男科的發(fā)展，男科界逐步認(rèn)識(shí)到LOH防治的重要性，但對(duì)LOH長(zhǎng)程短效雄激素補(bǔ)充的安全性研究甚少[3]。

男性前列腺癌及前列腺增生癥多發(fā)生在中老年，一般處于雄激素缺乏階段。美國(guó)學(xué)者M(jìn)ohit Khera教授在南京關(guān)于LOH診治的巡講中提及一項(xiàng)近期回顧研究顯示對(duì)前列腺癌患者手術(shù)或放療后進(jìn)行雄激素補(bǔ)充治療，結(jié)果其總體生化復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的前列腺癌發(fā)生率；亦有研究表明前列腺癌患者行根治性切除后或接受放射粒子植入放療術(shù)后可以謹(jǐn)慎補(bǔ)充睪酮。但有研究認(rèn)為雄激素的補(bǔ)充可能導(dǎo)致前列腺癌的問(wèn)題[4-5]。

我科對(duì)LOH患者常見(jiàn)安全性問(wèn)題進(jìn)行5年的臨床觀察研究，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者PSA(增高)變發(fā)率為8.5%，對(duì)照組患者PSA(增高)變發(fā)率為9.9%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.24，P＞0.05)，與長(zhǎng)期應(yīng)用雄激素的單純前列腺炎或前列腺增生癥患者比較，LOH患者在應(yīng)用雄激素后也不會(huì)引起前列腺癌的發(fā)生率增高；治療后兩組均未發(fā)現(xiàn)前列腺癌新發(fā)病例，提示對(duì)LOH患者長(zhǎng)程雄激素補(bǔ)充治療不會(huì)增加前列腺癌的發(fā)病率，且研究時(shí)間也比較長(zhǎng)，有一定的證明價(jià)值。但目前國(guó)內(nèi)將前列腺癌定為雄激素補(bǔ)充的絕對(duì)禁忌證[6-7]，一方面在目前中國(guó)的醫(yī)療環(huán)境下對(duì)患者及醫(yī)生的醫(yī)療行為提供了一定的安全保護(hù)，另一方面可能導(dǎo)致前列腺癌治療后治療方向的偏倚，尤其雄激素阻斷后LOH癥狀加重，同時(shí)會(huì)增加患者骨不良肝事件的發(fā)生率及心腦血管意外不良事件的發(fā)生率等，導(dǎo)致患者機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)明顯下降，非直接前列腺癌死亡率增高，從而影響LOH患者的激素補(bǔ)充治療可能。還有雄激素補(bǔ)充可能加重膀胱出口梗阻及排尿困難的問(wèn)題[8]。

本次研究結(jié)果顯示，部分患者謹(jǐn)慎補(bǔ)充十一酸睪酮膠囊，試驗(yàn)組患者BOO增高變發(fā)率為4.2%，對(duì)照組為5.7%，兩組均未出現(xiàn)急性尿潴留，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.49，P＞0.05)，未發(fā)現(xiàn)排尿困難、尿潴留加重或急性尿潴留發(fā)作，且患者逐漸自覺(jué)排尿更舒暢有力。此外，雄激素補(bǔ)充可能會(huì)導(dǎo)致肝功能損傷是醫(yī)生以及患者的顧慮，可能是既往烷基化睪酮有明顯肝毒性，由于該藥肝臟首過(guò)效應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞損害甚至肝腫瘤發(fā)生，但目前臨床上使用的十一酸睪酮等脂類睪酮為睪酮衍生物，口服后經(jīng)腸道淋巴吸收經(jīng)胸導(dǎo)管入血循環(huán)，避免了肝首過(guò)效應(yīng)，無(wú)明顯肝毒性。研究結(jié)果顯示，LOH患者長(zhǎng)程小劑量十一酸睪酮補(bǔ)充治療，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者ALT增高發(fā)生率為1.2%，對(duì)照組為1.9%，治療組無(wú)明顯肝損發(fā)生，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.91，P＞0.05)，部分脂肪肝轉(zhuǎn)氨酶升高者經(jīng)雄激素補(bǔ)充治療后逐步恢復(fù)正常。有學(xué)者認(rèn)為雄激素能刺激骨髓造血功能，正常人補(bǔ)充雄激素后紅細(xì)胞及血紅蛋白會(huì)增高，特別是超生理劑量時(shí)，進(jìn)而有增加血液粘滯度風(fēng)險(xiǎn)[9]。本次研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充十一酸睪酮后試驗(yàn)組患者HCT增高發(fā)生率增高發(fā)生率僅為0.092%，對(duì)照組為0.184%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.333 8，P=0.563 4)，并未增加血液指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于骨密度未能常規(guī)監(jiān)測(cè)，尤其是中年脫鈣及骨質(zhì)疏松癥狀不明顯者，但脫鈣癥狀明顯的老年LOH患者經(jīng)雄激素補(bǔ)充治療后肌肉抽搐及骨痛癥狀都能明顯好轉(zhuǎn)，骨不良事件減少。

綜上所述，小劑量短效雄激素仿生理節(jié)律補(bǔ)充沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PSA明顯增高及前列腺癌的發(fā)病率增加，小劑量短效雄激素仿生理節(jié)律補(bǔ)充治療LOH具有較好的安全性。但該臨床觀察研究需要周期長(zhǎng)且樣本量大，研究有一定的局限，在將來(lái)進(jìn)行大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)并推廣改治療方案，為L(zhǎng)OH患者的更好康復(fù)提供幫助。

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Study of the safety about treating LOH with short efficacious androgen

LI Wen-hua,ZHOU Jian-hui,SU Kai-de,LEI Guang-qian
Department of Urological Andrology,the First People Hospital of Changde City,Changde 415000, Hunan,CHINA

ObjectiveTo study the safety about treating LOH with short efficacious androgen in long term.MethodsA total of 1 086 cases of LOH were investigated and another 1 086 cases of prostate hypertrophy were also selected in same period.The experimental group was treated with short acting testosterone long-range replacement therapy,and the control group was treated with conventional therapy.The happening rates of PSA increasing,BOO increasing,liver damage and HCT increasing were observed.ResultsThe occurrence rate of elevated PSA in patients in test group was 8.5%,while that in the control group was 9.9%,and the difference was not statistically significant(χ2=1.24,P＞0.05).The occurrence rate of BOO in the experimental group was higher than that in the control group(χ2=2.49,P＞0.05).The elevated ALT occurred inpatients in experimental group was 1.2%,while that in the control group was 2.0%,and the difference was not statistically significant(χ2=1.91,P＞0.05).The occurrence rate of HCTincrease in the experimental group was 0.092%,while that in the control group was 0.184%(χ2=0.3338,P=0.5634).ConclusionThe treatment for LOH with small dose short efficacious androgen in long term is safe

Late onset hypogonadism in males(LOH);Short efficacious androgen;Safety

R588

A

1003—6350(2014)15—2208—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0859

2014-01-10)

李文化。E-mail：lwh8905@163.com