痛性糖尿病周圍神經病變

李艷君，孫金昊(綜述)，馮彥景，路惠民(審校)(.河北省胸科醫(yī)院普內科,河北 石家莊 05004;.河北省胸科醫(yī)院急診科,河北 石家莊 05004)

·綜述·

痛性糖尿病周圍神經病變

李艷君1，孫金昊1(綜述)，馮彥景2，路惠民1(審校)
(1.河北省胸科醫(yī)院普內科,河北 石家莊 050041;2.河北省胸科醫(yī)院急診科,河北 石家莊 050041)

糖尿病神經病變；疼痛；綜述文獻

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.046

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率占糖尿病患者的60%～90%，嚴重影響糖尿病患者的生活質量[1]。DPN的發(fā)生主要與糖尿病病程、高脂血癥、血糖控制不良有關[2]，遠端感覺多發(fā)性神經病變是DPN最常見的類型，主要表現(xiàn)為手套和長襪式感覺缺失[3]，也是糖尿病足潰瘍和截肢的常見原因。痛性糖尿病神經病變(painful diabetic peripheral neuropathy,P-DPN)是糖尿病周圍神經病變的一種常見的表型。P-DPN已被證明與患者生活質量降低、焦慮、抑郁以及睡眠障礙有關。本文簡述了P-DPN的診斷，并總結了目前的治療方案。

1 P-DPN概述

DPN一個共同的表癥是P-DPN，多見于2型糖尿病患者[2]。糖尿病病程超過10年，半數(shù)以上的患者并發(fā)不同程度的周圍神經病變[4]，并且呈現(xiàn)癥狀性DPN，如燒灼樣、電擊樣、針刺樣或鈍性疼痛，夜間、疲勞或興奮時加重，并時常伴有感覺過敏，約15%患者需要治療[5]。在橫斷面研究中，與沒有癥狀的DPN患者相比較，P-DPN患者的生活質量顯著降低[6]。P-DPN患者步態(tài)顯著變化和自我跌倒數(shù)量高于沒有痛性神經病變的DPN患者[7]。P-DPN患者通常因抑郁、睡眠障礙以及其他不良反應嚴重影響日常生活，多數(shù)P-DPN患者導致殘疾，約1/3患者步行需要輔助裝置，如拐杖、助行器或輪椅等。雖然P-DPN是否導致糖尿病患者病死率增加尚無明確的結論，但是重度慢性疼痛會導致死亡風險增加已有明確結論[8]，可能的原因包括過量服用止痛藥和因抑郁引發(fā)的自殺行為[9]。

DPN可累及感覺神經、運動神經和自主神經，以感覺神經最為常見，其發(fā)病機制尚未清楚，已知由多種因素所致。長期高血糖引發(fā)的蛋白質糖基化終產物和蛋白激酶C水平增高參與了周圍神經損害，蛋白質糖基化終產物氧化應激產生微血管損害，也阻礙血液供應周圍神經。高血糖導致的神經損傷是一種常見的病理現(xiàn)象，一些患者表現(xiàn)為神經性疼痛，一些患者無臨床表現(xiàn)。P-DPN是由于身體干細胞的過度補償或異常反應導致神經損傷，神經損傷導致鈉離子通道沿軸突在周圍神經損傷部位的表達異常，從而導致異位神經放電，還有鈉離子、鉀離子和鈣離子通道在背根神經節(jié)神經元傷害性的表達改變，以及交感神經元異常增殖和芽生等，造成了患者夸大性或自發(fā)性疼痛[10]。

最近的研究[11]表明糖尿病患者下丘腦腹后外側核神經元過度興奮，產生異常高的頻率放射及異常的自發(fā)活動,放大了P-DPN患者的疼痛感。還有研究[7，12]提出P-DPN患者中遺傳因素的存在也可能是其產生的原因，如四氫生物蝶呤的某些基因編碼的突變會增加疼痛性神經病變的感覺。

其他潛在的機制包括足部皮膚微循環(huán)改變，在早期神經病變的情況下內表皮神經纖維密度降低和自主功能障礙。

2 P-DPN的診斷

DPN的診斷方法很多，包括神經傳導測試、10g單絲(Semmes-Weinstein，SWME)、淺表疼痛感測試、肌電圖和128Hz音叉檢查等。SWME、淺表疼痛感測試和音叉檢查法是初診常用的篩查手段，其中SWME是最常用的方法。應用患者自我疼痛評價報告如疼痛數(shù)字評價量表、疼痛簡明評價量表和密歇根DPN評分可提供疼痛信息。盡管如此，由于P-DPN具有高度可變的自然病程，一些患者可能夸大了疼痛的感覺，所以量化神經性疼痛還是很困難的。診斷往往取決于醫(yī)生的臨床判斷和評估結果，這也增加了界定非P-DPN患者的難度。另外，診斷P-DPN還要排除神經病變的其他所有病因包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病、維生素B12缺乏癥、甲狀腺功能低下、尿毒癥等。

目前國內外對P-DPN的診斷標準與判定方法尚無統(tǒng)一的標準，不同檢測方法得出的結果差異也較大。如按患者主訴診斷率為25%，通過簡單的音叉振動感覺試驗檢查可達50%，再通過更為復雜的周圍感覺神經與自主神經功能檢查P-DPN患病率可高達90%[13]。因此，臨床上P-DPN的診斷應根據(jù)患者的實際情況，診斷方法聯(lián)合應用，以提高檢出率和準確率。但SWME方法目前依然是初級診所篩查的首要手段。

其他診斷方法還包括神經活檢、體神經暴露檢查、皮膚活檢、磁共振成像、CT等。

3 P-DPN的藥物治療

目前，控制并保持血糖接近正常值為治療P-DPN的首要措施，但是很多糖尿病患者很難做到長期良好的血糖控制。通用的P-DPN治療方案是用藥物緩解疼痛。

三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑和α-2-δ受體激動劑為一線治療藥物。其中度洛西汀是5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療的首選藥物，普瑞巴林是α-2-δ受體激動劑首選藥物。如果疼痛控制不佳，這些一線藥物可以聯(lián)合使用[14]。如果疼痛仍然控制不佳，可以加入阿片類藥物如曲馬多和羥考酮聯(lián)合治療。這些方案可能是有效的，但也導致了許多不良反應，三環(huán)類抗抑郁藥不良反應是嗜睡且起效慢，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑對心臟病患者慎用，普瑞巴林要選擇合適的劑量[15]，阿片類藥物劑量遞增可能導致便秘、出汗異常和性腺功能減退導致抵抗力降低[16]，這些不良反應在臨床應用時都應考慮。

在我國，中醫(yī)藥治療DPN的研究也頗為廣泛，早在《蘭室秘藏·李杲》中就提到“上下齒皆麻，舌根強硬，腫疼，四肢痿弱，前陰如冰”，《普濟方》和《證治要訣》也有提到該病的臨床表現(xiàn)。DPN病因復雜，臨床表現(xiàn)多樣。符合中醫(yī)藥作用多靶向、多途徑的特點，其治療手段也是多樣的，如湯劑、針灸、外洗、敷貼、按摩等。

中藥復方治療DPN文獻較多，多為醫(yī)院制劑或傳統(tǒng)處方，如補陽還五湯[17]等，臨床觀察顯示治療組均有顯著的疼痛表癥改變。單方藥物如川芎嗪注射液[18]等臨床結果也顯示治療組明顯優(yōu)于對照組。中醫(yī)藥治療P-DPN雖有其多靶點的優(yōu)勢，但是由于樣本量少，療效判定標準不一，沒有大樣本的規(guī)范化研究，藥物劑量不同等導致臨床可信度不高，目前很難作為循證醫(yī)學的證據(jù)。

上述的藥物治療方案僅能緩解患者生物學疼痛的癥狀，不會改變P-DPN的自然病程，自由基介導的氧化應激導致神經內膜缺氧，隨后的神經功能障礙使神經血管損傷是DPN的可能發(fā)病機制[19]。目前多項研究數(shù)據(jù)支持α-硫辛酸是針對P-DPN病因進行治療的藥物[14]。α-硫辛酸是天然的抗氧化劑，有強大的抗氧化作用和細胞保護作用，能緩解P-DPN的癥狀，迅速修復受損神經，改善神經功能。臨床上P-DPN患者靜脈注射600mg/d的α-硫辛酸，治療3周后患者神經病理性疼痛降低效果明顯[20]。但是沒有文獻報道使用α-硫辛酸的長期影響，其可能會改變胰島素敏感性或增效糖尿病藥物而引起低血糖。因此，α-硫辛酸仍然是一個三線藥物，可在患者的病情已經無法治療或無法使用其他藥物的情況下使用[14]。

4 P-DPN的物理治療

4.1 針灸治療：久病入絡在慢性病和疑難雜病的防治中有很高的實用價值。針灸治療P-DPN是在久病入絡的理論下辨證論治、標本兼治，以達到良好的療效。有報道[21]，針灸的總有效率為87.5%，安慰劑的總有效率為63.6%，治療組明顯優(yōu)于對照組。針灸治療有針刺、艾灸、電針、水針、針灸并用、針罐并用、針藥并用、電針水針并用等，臨床操作方便，無不良良反應。此外，針灸治療可針對P-DPN的致病因素，在多層次、多靶點上發(fā)揮作用。然而P-DPN的病因及發(fā)病機制目前尚未明確，中醫(yī)對P-DPN的辨證治療也不規(guī)范，且沒有統(tǒng)一的臨床診斷標準和療效評價體系，所以很難客觀評價治療效果。

4.2 經皮電神經刺激治療(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)：TENS是通過皮膚表面的電極刺激周圍神經以擴張末梢神經的營養(yǎng)血管，改善微循環(huán)，促進血液和淋巴回流，并且可使正常肌組織動脈血流增加86%[22]，可有效改善神經營養(yǎng)，促進神經髓鞘及軸突的修復與再生，從而促進周圍神經的恢復。根據(jù)痛覺閘門理論，TENS可產生即時鎮(zhèn)痛的作用，也可通過激活組織疼痛抑制系統(tǒng)，增加內源性5-羥色胺、阿片肽等鎮(zhèn)痛物質的釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Hamza等[23]將成人2型糖尿病患者50例(P-DPN下肢6個月以上)隨機分為治療組和對照組，治療后治療組疼痛直觀模擬評分(visual analogue scale，VAS)減少，運動VAS、睡眠VAS增加(P<0.05)，對照組VAS、運動和睡眠VAS變化差異無統(tǒng)計學意義；治療組和對照組每日口服非阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求量分別下降49%和14%；治療組病情改善優(yōu)于對照組,治療組患者神經疼痛癥狀均顯著好轉。說明TENS是一種治療P-DPN的有效手段。但至今還沒有大型的多中心隨機對照試驗來評估TENS治療P-DPN相關疼痛的長遠效果[2]。

4.3 運動治療:體育運動和健康飲食有利于糖尿病患者的血糖控制,并減少其并發(fā)癥的發(fā)生，有氧運動、阻力訓練或二者結合的運動訓練可降低糖化血紅蛋白的水平，改善機體功能，良好控制體質量。運動對2型糖尿病患者的效果文獻報道很多，但對1型糖尿病的效果并不明晰，體力活動減少胰島素的需要量，但可能會影響1型患者的血糖控制[24-25]。

體育運動雖然對于糖尿病患者病情控制有良好的效果，但對P-DPN的治療效果的臨床試驗很少。運動對P-DPN的影響主要限于動物實驗的報告成果，經常鍛煉可以減緩P-DPN的發(fā)展進程，通過對比糖尿病大鼠運動后熱休克蛋白72含量的變化，得出漸進運動訓練顯著降低糖尿病相關的神經性疼痛，包括熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏。該保護作用與熱休克蛋白72的增加有關[26]。

長期運動也可以改善2型糖尿病大鼠骨骼肌對胰島素的敏感性,通過增加磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號轉導途徑激酶的活性,并增加信號通路中關鍵蛋白基因表達,促進葡萄糖攝取,調節(jié)血糖濃度[27]，來預防P-DPN的發(fā)生。

5 結 論

P-DPN使糖尿病患者的生活質量嚴重下降，但目前尚未明確其病因和機制，任何糖尿病神經病變均無特異性療法，臨床多是在糖尿病教育、合理飲食及運動基礎上加以藥物治療。TENS以及抗氧化劑α-硫辛酸對P-DPN有良好的治療效果，但是尋找新的治療手段和治療藥物仍會延續(xù)下去。目前嚴格控制血糖也許是預防P-DPN最重要的措施，通過控制血糖，可以預防和逆轉周圍神經的代謝異常，甚至病理改變。此外，控制高血脂、高血壓、服用阿司匹林、停止吸煙、適量飲酒也是預防P-DPN的重要措施之一。

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(本文編輯：趙麗潔)

2013-12-29；

2014-02-19

河北省科學技術研究與發(fā)展計劃項目(122777127)

李艷君(1975-)，女，河北保定人，河北省胸科醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學學士，從事內科疾病診治研究。

R587.25

A

1007-3205(2014)08-0986-04