Caveolae/Caveolin與糖尿病及相關并發癥的研究進展

唐人民綜述，鄒秀蘭審校

(1.三峽大學醫學院，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學人民醫院內分泌科，湖北 宜昌 443000)

Caveolae/Caveolin與糖尿病及相關并發癥的研究進展

唐人民1綜述，鄒秀蘭2審校

(1.三峽大學醫學院，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學人民醫院內分泌科，湖北 宜昌 443000)

Caveolae(小窩結構)是細胞質膜上一種富含膽固醇和鞘脂的特異性囊狀結構脂筏。近年來研究發現其特異蛋白Caveolin(小窩蛋白)通過影響胰島素信號轉導的作用從而改善胰島素抵抗。同時，Caveolae/ Caveolin通過對內皮細胞的損傷及其與對肥胖相關因素的作用，參與糖尿病的形成及發展。本文主要就Caveolae/Caveolin在糖尿病及糖尿病并發癥中的作用進行綜述。

小窩結構；小窩蛋白；糖尿??；糖尿病并發癥

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種遺傳和環境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復雜疾病，其病因及發病機制一般認為與胰島素抵抗和β細胞功能缺陷有關。在中國，糖尿病患者患病率達9.7%，總體人數9.2千萬，且呈逐年加快上升的趨勢[1]。糖尿病成為繼心血管、腫瘤之后，當前危害公共健康的三大疾病之一，目前已經成為危險人民健康的重大社會問題，被《國家中長期科學技術發展規劃》中需重點防治的重大專項疾病。近年來，小窩結構(Caveolae)和小窩蛋白(Caveolin)在糖尿病方面的作用得到了不少關注。Caveolae/Caveolin通過與胰島素受體相互作用，參與體內葡萄糖、脂肪代謝等方面來調節胰島素敏感性，是治療糖尿病的新位點。

1 Caveolae/Caveolin的主要生理功能

Caveolae是一種特化的細胞質膜結構，定位于或存在于細胞質膜附近。Caveolin是Caveolae的特異蛋白，也是發揮生理功能的關鍵蛋白。已經證實其有3組成員：Caveolin-1～3，而Caveolin-1則是目前了解最多的蛋白。Caveolin有3個獨特的結構域：跨膜結構域、寡聚化結構域和腳手架結構域(Caveolin scaffolding domain，CSD)。許多信號分子在Caveolin上的集中或定位，使得Caveolin可以為這些信號分子發揮生物學作用提供平臺，從而參與多種信號通路的調節。Caveolin主要是通過CSD與各種信號分子的催化亞基結合從而調節信號轉導。Caveolin對信號分子主要起抑制作用，通過抑制細胞增殖，促進細胞的成熟與分化，維持細胞的穩定[2]。

2 Caveolae/Caveolin與糖尿病

2.1 Caveolae/Caveolin與胰島素的信號轉導在大多數情況下，Caveolin在各種生長受體和激活酶中的最終效應是抑制生長和增長。但對胰島素信號來說，Caveolin并不抑制胰島素信號，甚至可以說是激活該途徑的關鍵因素[3]。Caveolin-1基因敲除小鼠與對照組相比，顯示出更高的空腹血糖、胰島素水平[4]。盡管缺乏Caveolin-1基因并不會直接導致糖尿病，但卻是易感因素[5]。

2.1.1 Caveolae/Caveolin調節IR的活性及內吞胰島素信號轉導的第一步便是胰島素和胰島素受體(Insulin receptor，IR)結合，在信號轉導中意義重大。因此，Caveolin結合基序上的IR發生突變，會導致嚴重的胰島素抵抗[6]。Caveolin對IR的信號是積極作用：Caveolin-1通過和IR的β亞基相互作用，提高IRS-1的磷酸化。此外，在脂肪細胞中Caveolin-1有穩定并折疊成熟IR的作用[7]。Otsu等[8]用腺病毒基因轉染技術，使得肝細胞中Caveolin-3過度表達，IRS-1的活性被提高，并最終證實Caveolin能提高了IR信號。在體外肝細胞實驗中，Caveolin-1對IR的活性是正調節物，通過Caveolin-1與IR的相互作用，即Caveo-lin-1的CSD與IR結合后直接或間接地提高IR激酶的活性[9]。IR在胰島素刺激之后被內吞，而IR的內吞則是在Cavelae的調控下完成的[3]。自體磷酸化的IR催化Cavelin-1的酪氨酸14的磷酸化，進而觸發IR快速內吞(＜3 min)[10]。同時，Caveolin通過穩定并折疊成熟IR，從而能夠減慢IR的內吞過程。

2.1.2 Caveolae/caveolin與GLUT4的定位及內吞葡萄糖轉運子4(Glucose transport 4，GLUT4)轉位是胰島素信號轉導途徑的最后一步，也是胰島素發揮效應的關鍵一步。胰島素通過誘導GLUT4轉運到質膜中，從而提高血液中的葡萄糖攝入進細胞，最終降低血糖。在不同的技術手段下，陸續有研究也提示GLUT4定位于Caveolae上。除了在定位方面，Caveolae對于GLUT4內吞是必須的，胰島素能阻礙Caveolae依賴的內吞[11]。大量證據證明在脂肪細胞、肌細胞中GLUT4的內吞均涉及Caveolae和網格蛋白，而且大部分的GLUT4的內吞是依賴Caveolae，而非網格蛋白[12]。同樣，Costin的試驗表明，在脂肪細胞中GLUT4參與IR的內吞，并且這一過程會被胰島素減緩，而且這一過程是通過非網格蛋白依賴途徑[13]。因此，GLUT4可以作為胰島素抵抗的新靶點，通過上調骨骼肌細胞表面的GLUT4，能夠促使葡萄糖進入骨骼肌，進而改善胰島素抵抗[11]。

2.2 Caveolae/Caveolin與內皮細胞損傷在人類中2型糖尿病與內皮細胞的損傷有關[13]。一方面，內皮細胞起著胰島素跨細胞轉運的作用，而這一作用正是由Caveolae調控的過程；另一方面，在肌肉和脂肪組織中胰島素引導血流方向并控制血流量的調控過程，也是由于Caveolae通過控制內皮細胞氮氧化物合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，繼而調控NO的釋放來實現的[14]。血管中eNOS表達的減弱或活性降低是由于Caveolin-1和eNOS的嵌合綁定抑制了eNOS的活性造成的。Caveolin-1表達增加，ACE酶活性升高，抑制了eNOS活性，從而減弱了NO的作用，從而導致了內皮細胞的缺陷[8]。Caveolin-1的上調同時也提供了一個平臺使得內皮細胞活化，從而使得活性氧化氧自由基(ROS)的表達增加，從而降低NO的生物利用率[15]。許多多酚類化合物能夠阻礙Caveolae介導的信號轉導，增加NO并抑制血管的炎癥[15]，這可能是治療糖尿病及其血管并發癥的新靶點。

2.3 Caveolae/Caveolin與肥胖研究發現Caveolin-1基因敲出的小鼠表現出對飲食導致肥胖有抵抗，而且有脂肪組織的萎縮[16]。在網膜脂肪組織中，Caveolin-1的mRNA表達水平與體重指數、腰圍、甘油三酯、胰島素敏感指數均呈負相關[17]。眾所周知，肥胖是導致胰島素抵抗的主要原因之一。肥胖和胰島素抵抗是通過慢性炎癥相聯系的。炎性刺激能促進Caveolin-1的表達增多，同時Caveolin-1的表達可能通過抑制上游的抗氧化抑制酶來惡化炎癥應答[15]。單純性肥胖和糖尿病合并的肥胖都表現有炎性生物標記CRP等的升高，并且皮下脂肪組織中Caveolin-1的表達都明顯升高，但2型糖尿病合并肥胖組比單純肥胖組升高的更明顯[18]。但在Catalan等[19]的實驗中，肥胖的人的脂肪組織中Caveolin-1的表達增多，而在單純2型糖尿病的人脂肪組織中并不十分顯著?？紤]是肥胖人的脂肪細胞中Caveolin-1的表達增多是肥胖的代謝反應，是為了增加脂肪酸類物質跨質膜的運輸[3]。

3 Caveolae/Caveolin對糖尿病并發癥的影響

3.1 糖尿病大血管病變糖尿病大血管病變是糖尿病患者預后的關鍵因子，血管內皮損傷則是糖尿病血管病變的基礎。有許多證據顯示，Caveolin-1可能在動脈粥樣硬化形成初期發揮作用。在內皮細胞中，Caveolae和Caveolin-1通過促進低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顆粒從血液向內皮下間隙的跨細胞轉運作用發揮一定的致動脈粥樣硬化作用。Kübra等[14]實驗發現，1型糖尿病和2型糖尿病組的小鼠中，海綿體和大動脈的Caveolin-1表達增多，大動脈的對去甲腎上腺素的收縮反應明顯受損，且對乙酰膽堿劑量依賴性的松弛反應也明顯衰弱，進一步指出Caveolin-1在糖尿病中大血管損傷中扮演著重要作用。

3.2 糖尿病周圍神經病變長期以來，對糖尿病神經病變發病機制的探討多集中于損害性因素方面，即缺血、缺氧、異常高血糖-山梨醇旁路活性、糖基化終產物的增多和過多氧自由基造成的生物膜損傷等。而最近Yu等[20]的研究發現高血糖應激導致Caveolin-1表達下調，使神經調節蛋白誘導的脫髓鞘病變和髓鞘蛋白的丟失更嚴重。同時高血糖及Caveolin-1表達下調促進了神經調節蛋白誘導的有髓軸突退變，這些都是導致糖尿病神經病變的因素。

3.3 糖尿病脂質代謝異常全身脂肪組織中Caveolin-1的表達和空腹甘油三酯有關，皮下脂肪中Caveolin-1的表達與空腹甘油三酯成反比，Fernández-Real等[21]提出可以將Caveolin-1視為甘油三酯代謝的保護角色。Hahn-Obercyger[9]的實驗證實，在高膽固醇飲食的小鼠中游離脂肪酸和甘油三酯的減少是Caveolin-1蛋白升高的作用，Caveolin-1通過CD36/FAT轉運體，儲存甘油三酯到脂肪小滴中，并調控著甘油三酯的代謝。在缺乏Caveolin-1的脂肪細胞中，自體吞噬系統被激活，使得大量細胞成分被降解[22]。在缺乏Caveolin-1的脂肪細胞中脂肪小滴表面的磷酸核蛋白都會受影響，使得脂肪小滴擴增不能，從而使脂肪小滴生成抵抗和成熟障礙[23]。這些都說明Caveolin-1有一定抑制脂肪代謝的作用。

3.4 糖尿病性白內障糖尿病對晶狀體的損害具有特征性，最常見的病理改變為晶狀體前、后囊膜下混濁，且晶狀體上皮細胞(Lens epithelial cell，LEC)密度顯著低于其他類型白內障。且糖尿病性白內障的發生與晶狀體上皮細胞凋亡及增殖特性的改變有關。高血糖為晶狀體上皮細胞凋亡的重要誘發因素，晶狀體上皮細胞凋亡和增殖活性的改變必定會引起屏障功能的破壞，晶狀體內環境代謝失衡，最終導致白內障。Zhang等[24]發現，在高糖的環境中，Caveolin-1的表達降低，晶狀體上皮細胞凋亡增多，并指出Caveolin-1能抑制晶狀體上皮細胞凋亡。

4 展望

總而言之，Caveolin/Caveolae在糖尿病甚至及其相關并發癥的發生發展中，均發揮著不小的作用。但在機制方面，仍有不少機制尚不清楚或存在爭議，相信隨著研究的不斷深入，其在糖尿病方面的作用會更加明確。同時，Careolae/Cavolin的研究也在糖尿病治療方面找到了一些新的靶點，如上調骨骼肌細胞表面的GLUT4，及阻礙Caveolae介導的信號轉導的多酚類化合物等，這都為將來糖尿病的預防與治療提供了新的方向。

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Advances on the relationship between Caveolae/caveolin and diabetes mellitus and its complications.

TANG Ren-min1,ZOU Xiu-lan2.
1.Medicine Scinence of Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei, CHINA;2.Department of Endocrinology,People's Hospital of Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Caveolae is a specific capsular structural lipid raft located in plasmamembrane,this structure is rich in cholesterol and sphingolipid.Recently,its specific protein caveolin has been demonstrated to involve in insulin resistance by regulate insulin signal transduction.Caveolae/Caveolin is also believed to play a role in obesity and diabetes mellitus development by endothelial injury mechanisms.This review focused on the role of Caveolae/Caveolin in the developmentof diabetes mellitus and its complications.

Caveolae;Caveolin;Diabetes mellitus;Diabetic complications

R587.1

A

1003—6350（2014）08—1161—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.08.0449

2013-11-14)

鄒秀蘭。E-mail：zouxl61@126.com