一氧化氮與兒童支氣管哮喘的相關性研究進展

林濤，馮小偉

（海南省人民醫院兒科，海南海口570311）

·綜述·

一氧化氮與兒童支氣管哮喘的相關性研究進展

林濤，馮小偉

（海南省人民醫院兒科，海南海口570311）

支氣管哮喘是指包括肥大細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞在內的多種炎性細胞參與的氣道高反應性和氣道慢性非特異性炎癥，其發病由環境和遺傳共同作用所致。一氧化氮（NO）是近年發現的第一個高活性氣體信號分子，參與舒張血管炎癥反應、感染免疫調控活動、神經傳導的介質。體外抗菌作用在于直接損害細胞的能量代謝、復制過程；體內抗菌在于誘導以激活巨噬細胞為主的免疫炎癥反應及此過程中的嚴重氧化反應，在氣道慢性炎癥的免疫機制中的作用也受到廣泛重視。

一氧化氮；支氣管哮喘；兒童

兒童支氣管哮喘是一種常見的疾病，在世界各國的發病率呈上升趨勢，已嚴重影響人類的健康[1]。哮喘好發于夜間和清晨，出現喘息、胸悶和劇烈咳嗽，嚴重時引起患兒的窒息死亡，影響患兒的日常生活質量[2-3]。其病理改變特征主要表現為氣道高反應性增加，氣道狹窄阻塞，出現痙攣和炎癥，是氣道病理和生理變化的結果[4]。目前認為哮喘的反復發作是由于炎性細胞因子和趨化因子網絡調控異常，導致炎癥—上皮細胞損傷—氣道重塑的惡性循環[5]。

1 NO的概況

自1988年Palmer等[6]首次發現NO是血管內皮細胞分泌的舒張因子后，NO已經成為各國研究熱點。NO是小分子、無色、無味氣體，外層有未配對電子，活性很高，可以自由通過生物膜，作為第二信使或細胞功能調節因子而參與循環、神經、免疫等一系列生理和病理條件下的生物過程。現在NO在哮喘中的作用逐步被人們所認識。

2 NO的合成及調節

在氧的存在時，NO合成酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)生成NO及瓜氨酸，并能迅速轉化為穩定的代謝終產物亞硝酸和/或硝酸根離子(NO2-/NO3-)，廣泛分布于呼吸系統，最終從尿中排出。NOS存在兩種同功酶：組織型(Constitutive NOS，cNOS)和誘導型(in-dncible NOS，iNOS)。組織型cNOS又分為腦型(nNOS)和內皮型eNOS。cNOS受Ca2+/鈣調蛋白調控，生理刺激如ATP、ADP等物質刺激和血管內皮細胞促進NO的合成和釋放，呈少量，間斷性釋放，釋放的NO具有舒張血管平滑肌減輕氣道高反應性作用。iNOS活性取決于基因轉錄水平調控，在腫瘤壞死因子，白介素-6刺激后，iNOS編碼基因被激活，大量合成釋放iNOS，介導細胞毒作用，血管通透性增加，氣道反應性增高，從而導致炎癥、哮喘疾病的發生。

3 NO在介導哮喘發病中的雙向作用

3.1 NO的保護性作用NO途經是微生物與病原體間主要的防御機制，是機體對入侵的病原體的第一道防線。一定量NO可抑制中性粒細胞聚集，穩定肥大細胞膜穩定性，具有舒張氣道及血管平滑肌作用，可減輕哮喘氣道高反應性和慢性炎癥反復。

3.2 NO的毒副作用高濃度的NO可通過細胞毒性作用，使上皮細胞受損，通過氧化生成羥自由基引起氣道炎癥致氣道高反應，NO有介導炎性反應，直接損傷肺組織[7]；可使氧合血紅蛋白轉化為高鐵血紅蛋白[8]，造成缺氧損傷；NO抑制血小板粘附聚集，延長出血時間。并可使cGMP(↑)肥大細胞脫顆粒，釋放出炎癥介質加重哮喘發作。

4 NO、NOS與哮喘

有人證實哮喘患兒氣道上皮中含有大量iNOS產生，認為哮喘發作時NO大量產生與氣道上皮細胞中iNOS被激活有關。黃鐵群等[9]利用免疫組化的方法，發現哮喘大鼠中支氣管上皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞中都有iNOS陽性表達；溫志紅等[10]采用化學比色法，發現61例哮喘患兒急性發作期NO明顯增高，緩解期NO降至正常。大量資料顯示哮喘發作期患兒血清NO、NOS水平均明顯高于對照組；經治療臨床癥狀，體征消失后復查，兩值均明顯下降；哮喘中重度發作組NO、NOS均明顯高于輕度發作組，哮喘患兒呼出氣NO明顯高于對照組，提示NO、NOS量的變化可作為判定哮喘病情和觀察的指標。

5 NOS抑制劑與哮喘

左旋精氨酸甲酯(L-NAME)、NG-單甲基左旋精氨酸(L-NMMA)等可競爭性抑制NO產生，對iNOS及cNOS均有抑制作用[11-12]，在哮喘治療中存在潛在的治療效果[13]。

6 呼出氣NO(eNO)測定在兒童哮喘中的應用

eNO檢測是一項有效的、非創傷性的、穩定的標志物。eNO可用于評估氣道炎癥、診斷和評估哮喘的治療效果。Guo等[14]采用分子生物學的方法研究表明，哮喘患兒與健康兒童比較呼出的濃度增高。Dupont等[15]研究發現，eNO檢測對診斷哮喘的特異性＞90%，陽性預測值＞90%。Narang等[16]證實，以eNO檢測鑒別哮喘、原發性纖毛活動障礙、肺囊性纖維比，支氣管擴張等疾病時，其對診斷哮喘的陽性預測值為90%，陰性預測值為85%。Malmberg等[17]研究發現，根據eNO值可以很好地將哮喘患兒與健康兒童區分開，其特異性為92%，敏感性為86%，明顯優于肺功能檢查及支氣管舒張實驗。Sivan等[18]對哮喘和非哮喘兒童進行eNO值研究表明，其敏感度為80%，特異性為92%，陽性預測值為89%，陰性預測值86%。Yao等[19]對我國臺灣地區兒童的檢測發現，以eNO值診斷哮喘的敏感度為64%，特異度為69.9%。Beckman等[20]研究發現eNO檢測診斷哮喘的敏感性為82.5%，特異性為86.7%，且eNO與支氣管激發試驗比較，具有良好的一致性。eNO可直接反映氣道炎癥是否存在及嚴重程度；eNO檢測氣道炎癥優于肺功能檢查。eNO(ppb)測定方法采用電化學法《呼出氣一氧化氮測定系統》(無錫生物醫療公司)。測定前引導患者呼氣。要求患兒在檢查前1 h內無劇烈體力活動、主動或被動吸煙，禁喝咖啡因的飲料。檢查前24 h內禁食富含氨的食物如動物內臟、菠菜等。

綜上所述，一氧化氮在兒童哮喘發病機制中有雙重作用。一方面，低濃度NO擴張支氣管平滑肌，有利于哮喘；另一方面，高濃度的NO因炎癥細胞毒作用，促使釋放炎癥介質，加重哮喘。NOS量的變化可作為評估哮喘病情的標準。呼出氣NO測定是評估哮喘治療的金標準。選擇iNOS抑制劑是治療兒童哮喘的方向。

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R725.6

A

1003—6350（2014）21—3206—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.21.1256

2014-05-22)

海南省衛生廳資助項目（編號：瓊衛2013自籌-17）

馮小偉。E-mail：fengxwei@aliyun.com