重癥酒精性肝炎需要關注的幾個問題

王炳元

·述評·

重癥酒精性肝炎需要關注的幾個問題

王炳元

酒精性肝炎；狂飲；肝活檢；糖皮質激素；己酮可可堿

重癥酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）是肝臟的一種無菌性炎癥性損傷，大多發生在慢性肝病（脂肪肝、肝硬化）的基礎上，因短期內大量飲酒所致肝病的急性惡化，是酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）嚴重的表現形式。多數起病急驟，出現高度黃疸和嚴重凝血功能障礙等，迅速進展為肝功能衰竭、敗血癥和其他器官功能障礙（尤其是肝腎綜合征），短期病死率接近40%[1]，但不少臨床醫生還缺乏對SAH的早期識別和及時處理的經驗。在本期相關文章中已經就ALD發病機制、診斷以及治療問題進行了闡述，本文就幾個容易被忽略的問題展開討論，提請大家關注。

1 普及問卷調查，早期識別過量飲酒和酒精依賴

飲酒史的計算常受到患者和醫生病史采集的影響，尤其是患者常常否認酗酒及少報酒精攝入量，再加上環境因素（包括酒精飲料的量和類型、酒精濫用的持續時間和飲酒模式）和宿主因素（包括性別、種族、代謝綜合征的共存、鐵超負荷和慢性肝炎病毒感染）等復雜危險因素的疊加，飲酒量和飲酒史是很難準確計算的[2]。所以，美國ALD指南建議對患者或家庭成員進行CAGE和AUDIT問卷調查（具體表格見參考文獻2），主要是詢問患者過去12個月內的相關問題，初步確認其是否存在過量飲酒及酒精依賴，必要時用實驗室檢測來驗證或確認臨床的懷疑[2]。因此，問卷調查已經成為國外指南ALD篩查的主要依據。

2 肥胖者狂飲所致SAH

嚴重的ALD患者往往呈現重度營養不良狀態，但青少年因肥胖和狂飲導致的肝臟損傷呈潛在增多趨勢。過度飲酒將導致體重增加及腹型肥胖[3]。酒精依賴可以導致各個器官的微循環變化和脂肪變，發生器官萎縮和硬化，受累的器官有肝臟、肺、心臟和腦。酒精和肥胖還可誘發脂肪性肝炎[4]，并能促進活性氧等生成增加，使SAH和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）都處在高水平的氧化應激狀態，促使炎癥和纖維化不斷發展[5]。

3 酒精性肝硬化患者合并SAH

酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者主要以肝損傷為主，表現為凝血障礙和膽紅素排泄障礙。酒精可直接損害肝細胞線粒體，使AST被釋放入血。同時，ALC患者出現肝細胞損傷[6]。在酒精性肝損傷時，AST/ALT比值明顯增高。一般認為，AST/ALT＞2應高度提示酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）[7]。有研究顯示，ALC患者以GGT和AST/ALT比值升高為主，明顯高于病毒性或混合因素所致的肝硬化[8]。所以，當ALC患者血清ALT不是很高，不代表患者沒有或不會出現SAH，而只要血清膽紅素升高明顯和凝血酶原時間顯著延長，就應高度懷疑SAH診斷[7]。

4 肝活檢檢查診斷SAH

肝活檢是診斷AH的金標準，結合酒精濫用史和排他診斷，診斷并不難。肝活檢還有益于確定AH的分期和嚴重程度。肝細胞線粒體增大、大泡性脂肪變、肝內膽汁淤積、肝細胞周圍豐富的嗜中性粒細胞浸潤和Mallory小體的出現，常被認為是AH的特征但非特異性表現。當然，進行肝活檢來診斷SAH仍然是一個有爭議的問題。根據組織學的某些特征，不僅可以幫助診斷單純AH，還是評價失代償期ALC合并AH、判斷中性粒細胞浸潤的程度，以及決定是否應用皮質激素的依據。肝活檢可排除單純泡沫樣脂肪變、敗血癥誘發的膽汁淤積和非酒精性相關的肝臟疾病，還可以使納入臨床治療試驗中發生Ⅱ類錯誤的風險降到最低[7]。

然而，失代償期肝硬化往往存在腹水和/或凝血功能障礙，肝活檢通常必須經頸靜脈穿刺（transjugular biopsy，TJB）。雖然TJB對有出血傾向的患者是安全的，但該技術的專業性很強，組織學報告準確性差別也較大。盡管對SAH有較好的預后預測能力，但其實用性有限[9]。

5 SAH患者需要長期戒酒和營養支持

徹底戒酒是SAH最主要的治療方法。戒酒可改善疾病預后及肝損傷，降低門脈壓力，延緩纖維化進程，提高ALD患者生存率。酒精依賴者在戒酒過程中大多會出現酒精戒斷綜合征和韋尼克腦病[10]，要注意及時預防和處理。

SAH患者常合并有腸功能障礙，不能達到正氮平衡。所以，患者每日所需能量供應要高于正常人群的1.2～1.4倍。肝硬化合并SAH患者除完全戒酒外，應考慮夜間加餐（約700 kcal·d-1），以保持骨骼肌容量,防止肌肉萎縮[2]。

6 掌握應用激素的適應證

SAH患者除肝組織存在明顯的炎癥反應外，血循環促炎因子水平也升高，應用抗炎反應藥物成為重要的治療手段。糖皮質激素（corticosteroid，CS）和己酮可可堿（pentoxifylline，PTX）是治療SAH的主要藥物，但尚缺乏高級別循證醫學的證據支持。學者們對CS的應用也持謹慎態度。在臨床實踐中，部分SAH患者對CS治療有良好的應答，但如何把握CS應用的時機、用法、劑量和療程等，仍是值得探討的問題。

2009年，美國肝病協會指南推薦，對Maddrey判別函數（MDF）≥32，伴有或不伴有肝性腦病的無CS應用禁忌證的患者，應該考慮潑尼松龍治療4周（40mg·d-1，然后停藥或2周內逐漸減量）[2]。對32≤DF≤54和（或）合并肝性腦病的患者，我們曾給予甲潑尼龍80～120 mg·d-1靜脈滴注，1次/d，以第3天血清TBIL下降10%以上或第7天下降30%以上作為對CS有應答反應的指標，決定是否繼續應用。對有效的患者，根據TBIL水平改為潑尼松30～60 mg/d（或甲潑尼龍24～48 mg/d）口服。如果在應用激素第1天TBIL下降＜10%或第7天下降＜0%，說明患者對CS治療不敏感（或稱抵抗），可以直接停藥[11]。當DF＞54時，應用激素可能弊大于利，盡量不用或慎用。有國外學者推薦應用Lille預后模型來判斷患者是否對CS治療敏感[11]。

[1]VermaS，AjudiaK，MendlerM，etal.Prevalenceofseptic events，type 1 hepatorenal syndrome，and mortality in severe alcoholichepatitisandutilityofdiscriminantfunctionand MELD score in predicting these adverse events.Dig Dis Sci，2006，51（9）:1637-1643.

[2]O'SheaRS，DasarathyS，McCulloughAJ；PracticeGuideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases；Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Alcoholic liver disease.Hepatology，2010，51（1）:307-328.

[3]劉鵬亮，王炳元.青少年脂肪肝：狂飲與肥胖.實用肝臟病雜志，2012，15（3）:189-190.

[4]Xu J，Lai KK，Verlinsky A，et al.Synergistic steatohepatitis by moderateobesityandalcoholinmicedespiteincreased adiponectin and p-AMPK.J Hepatol，2011，55（3）:673-682.

[5]NovoE，ParolaM.Redoxmechanismsinhepaticchronic wound healing and fibrogenesis.Fibrog Tis Rep，2008，1（1）:5.

[6]Tolstrup JS，Grnbaek M，Tybjaerg-Hansen A，et al.Alcohol intake，alcoholdehydrogenasegenotypes，andliverdamageand disease in the Danish general population.Am J Gastroenterol，2009，104（9）:2182-2188.

[7]Potts JR，Verma S.Alcoholic hepatitis:diagnosis and management in 2012.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（6）: 695-710.

[8]王菲，鄭娉娉，王炳元，等.酒精性肝硬化患者的臨床特征.傳染病信息，2011，24（5）:271-274.

[9]Atar E，Ben Ari Z，Bachar GN，et al.A comparison of transjugular and plugged-percutaneous liver biopsy in patients with contraindications to ordinary percutaneous liver biopsy and an“in-house”protocol for selecting the procedure of choice.Cardiovasc Intervent Radiol，2010，33（3）:560-564.

[10]王炳元.酒精戒斷綜合征的鑒別診斷與治療：附10例臨床分析.中國醫科大學學報，2000，29（1）:78-79.

[11]王菲，王炳元.糖皮質激素在重癥酒精性肝炎治療中的應用.中華肝臟病雜志，2011，19（8）:630-633.

（收稿：2013-10-17）

（校對：陳從新）

Ssevere alcoholic hepatitis:some current challenges and future directions

Wang Bingyuan

Severe alcoholic hepatitis；Spree；Liver biopsy；Corticosteroids；Pentoxifylline

’saddress】DepartmentofGastroenterology，FirstAffiliatedHospital，ChinaUniversityofMedicine，Shengyang 110001

E-mail：wangby@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.001

110001沈陽市中國醫科大學附屬第一醫院消化內科

王炳元，教授。主要從事脂肪肝和酒精性肝病研究。E-mail:wangby@medmail.com.cn