膽汁酸核受體和脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病發病中的作用*

辛小敏 綜述，朱 薇，張亞歷 審校

·綜述·

膽汁酸核受體和脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病發病中的作用*

辛小敏 綜述，朱 薇，張亞歷 審校

非酒精性脂肪性肝病是世界范圍內最常見的一種慢性肝病，胰島素抵抗是其主要的發病原因之一，但其具體發病機制尚不十分明確。近年研究發現影響膽汁酸核受體的措施具有改善胰島素抵抗和抗肝纖維化等作用。脂肪細胞分泌的多種脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病的發生、發展中也起著重要的作用。另外，研究還發現膽汁酸核受體的變化可影響脂肪因子的分泌。

非酒精性脂肪性肝病；脂肪因子；膽汁酸核受體

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種最常見的慢性肝病，各國發病率可從10%～24%不等，西方國家發病率尤為高。近些年隨著生活水平的提高，我國發病率也處于上升階段[1]。NAFLD的發病機制尚不清楚，但與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）有關，且常伴發一些代謝綜合征，如肥胖、2型糖尿病等[2]。研究顯示，膽汁酸核受體（Farnesoid X Receptor，FXR）在NAFLD的發生、發展中起著重要的作用，具有增強胰島素敏感性、降低游離脂肪酸等作用。另外，由脂肪細胞分泌的脂肪因子，包括脂聯素、瘦素、抵抗素等，也可通過多種途徑參與NAFLD的發病過程。二者在NAFLD的作用機制及相互影響并不十分清楚，本文將分別闡述FXR、脂肪因子在NAFLD中的作用及機制，以及二者的相互作用。

1 FXR與NAFLD

FXR屬于核受體超家族的一員，最早發現其可調節膽汁酸穩態[3]，進一步研究后發現具有多種新的功能，如保護小腸屏障、調節先天性免疫力等，但更重要的是調節代謝紊亂，這對于代謝性疾病的治療提供了一個新的方向。

首先，FXR可調節脂質代謝，通過降低血脂水平、減少肝臟甘油三酯積聚及減輕肝臟氧化應激，達到緩解NAFLD發生的目的[4]。其次，IR是NAFLD發生、發展的關鍵環節，而FXR可通過改變糖生成過程中某些基因的表達，有效增加胰島素敏感性、改善糖耐量異常[5]。另外，NASH以肝細胞損害、炎癥及纖維化為特征，可轉變為肝硬化、肝癌，也可逆轉為NAFL，因此針對NASH的治療更重要。實驗發現，FXR激動劑可減少細胞炎癥及肝纖維化，意味著FXR可阻止NASH的發展，可能通過抑制核因子κB[6]或肝細胞內多種纖維化因子的表達實現的[7]。

2 脂肪因子與NAFLD

白色脂肪組織是成年人身體中最豐富的組織，也是最大的內分泌器官，可分泌多種脂肪因子，包括脂聯素、瘦素、抵抗素等，各種脂肪因子通過與全是組織器官發生聯系，共同維持肝臟的代謝平衡。

2.1 脂聯素與NAFLD脂聯素是唯一一個隨著脂肪組織容積的增加分泌量減少的脂肪因子[8]，且IR及NAFLD患者血清脂聯素水平較正常人低[9]，推測脂聯素可能與NAFLD有著某種聯系。

首先，脂聯素可改善外周和肝臟IR，可能通過抑制肝內糖原生成及脂肪酸釋放改善IR，或抑制TNF-α的表達、分泌及功能間接達到改善IR的目的[10]；其次，脂聯素具有抗脂肪肝的作用，與AdipoR 1和AdipoR2結合后，分別通過激活AMPK和PPARα減少脂肪酸的合成，從而減少脂肪的儲存；同時，還具有抗炎、抗氧化應激的作用，可避免炎癥細胞的浸潤及氧化應激加重肝細胞的損傷；最后，激活后的肝星狀細胞可通過表達脂聯素來減少細胞增殖和α-平滑肌激動蛋白的表達，達到減少肝纖維化的目的[11]。

NAFLD患者與正常人之間及NAFLD發展的不同階段測得的血漿脂聯素水平有所差異，提示脂聯素可能成為NAFLD診斷的一個指標，但脂聯素表達水平真實情況如何仍存有爭議，可能有待于對其作用機制深入研究后，再做定論[12]。

2.2 瘦素與NAFLD瘦素水平在NAFLD患者中是怎樣的，及其對NAFLD發展起到何種作用，尚未得出一致的結論。

一方面，部分實驗發現NAFLD患者存在高瘦素血癥，且后者可引起肝細胞瘦素受體低表達、瘦素抵抗及IR[13]，也有實驗證實高瘦素血癥具有促炎、促纖維化作用[14]。另一方面，Canbakan B[15]等認為血清瘦素水平不僅與脂肪肝、炎癥、纖維化、IR等無關，且隨著瘦素水平的升高ALT和AST顯著的下降，在NASH的發展中起著保護作用，而Javor ED[16]等也得出了相似的結論，發現脂代謝障礙患者經瘦素治療后可顯著改善脂肪肝及肝細胞氣球樣變性，對NASH的發展具有逆轉作用。

針對瘦素不同的研究結果，有研究者認為像癌癥可按基因型和表型分類一樣，NAFLD可能也存在一些亞型，而每種亞型有其獨特的免疫、炎癥及代謝特點，這也許可以用來解釋瘦素在不同研究中得到的結果不同[17]。

2.3 抵抗素與NAFLD人與小鼠的抵抗素具有高度相似性，因此一定程度上可用小鼠模型推測其在人體中的功能[18]，但其分泌方式不同，小鼠幾乎全部由脂肪組織分泌，而人則主要表達于骨髓。

動物實驗顯示，一方面，抵抗素可誘導外周及肝臟的IR，也可誘導脂肪肝的發生[19，20]；另一方面，有研究者發現某些促炎因子、促纖維化因子與抵抗素可相互促進[21，22]，提示抵抗素參與了促炎、促纖維化的過程；另外，Zhou L[23]等推測NAFLD是一種線粒體疾病，并發現抵抗素可下調線粒體內容物含量、活性、增加肝脂肪性變及誘導IR，認為抵抗素可通過影響線粒體內容物來誘導肝脂肪變性。

上述結果均基于動物實驗，而我們在基于人的研究中卻發現結果不完全相同。大多數發現NAFLD患者抵抗素水平升高，且抵抗素可誘導肝臟IR及肝組織的壞死、炎癥、纖維化等[24，25]，相反，也有人發現肝臟、肌肉過多的脂肪堆積及IR與抵抗素水平下降有關，認為抵抗素對NAFLD是一種保護因子[26]；Szalowska E[27]等發現炎癥反應并不影響抵抗素的合成，這也與小鼠實驗結果不一致。

3 FXR與脂肪因子的相互作用

研究發現FXR表達于成年老鼠的脂肪組織和成熟的3T3-L1細胞中，且FXR激動劑可通過激活PPARγ及干預Wnt/β-catenin途徑促進脂肪細胞的分化成熟及脂聯素的分泌[28，29]；也有實驗發現FXR缺乏的小鼠出現了脂肪體積減少和脂肪細胞減小，而后者可能導致了瘦素和TNF-αmRNA表達減少，而其他脂肪因子則沒有明顯改變。FXR可促進脂肪細胞的分化成熟及功能，理論上可調節脂肪因子的分泌，但目前較多證據支持FXR可提高脂聯素水平，可能提高瘦素水平，但對抵抗素等其他脂肪因子的作用較少報道。

除FXR對脂肪因子有影響，有趣的是，我們發現脂肪因子也可能對FXR有一定的作用。有報道指出瘦素可誘導FXR表達，但機制不詳[30]；而Sonya V[31]等則認為瘦素可引起疏水性膽鹽的膽內容物減少，后者是FXR的激活劑，因此瘦素可減少FXR的激活。

4 小結

FXR對人體的積極作用已基本明確，特別是調節糖脂代謝及改善IR，對代謝綜合征的治療開拓了一個新前景，同時還具有抗炎、抗纖維化的作用，更加肯定了其在NAFLD患者中的治療價值。脂肪因子對機體的物質能量代謝也有著重要作用，相對明確的是脂聯素可通過多種途徑改善IR，減少肝纖維化等，而瘦素、抵抗素的作用還存在爭議。目前，FXR與脂肪因子相互作用的研究尚少，較為明確的是FXR激動劑可促進脂肪細胞分化及脂聯素的分泌，但對其它脂肪因子的影響不清楚；同時，有研究顯示瘦素可激活FXR，提示脂肪因子也可作用于FXR。現階段研究還有許多問題未解決，如證實FXR逆轉肝纖維化的作用機制，FXR與脂肪因子能否互相調控，脂肪因子能否成為一個與活檢相媲美的診斷指標等等，因此，FXR與脂肪因子在NAFLD治療診斷方面還存在巨大進步空間，仍需我們繼續努力發現、證實。

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（收稿：2013-05-06）

（校對：張駿飛）

Bile acid nuclear receptors and adipokines in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease

Xin Xiaomin，Zhu Wei，Zhang Yali.
Department of Gastroenterology，Nanfang Hospital，Nanfang Medical University，Guangzhou 510515，China

Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is the most common chronic liver disease worldwild.Insulin resistance is among the major causes of NAFLD，but its specific pathogenesis is still unclear.Recent findings show that bile acid nuclear receptors improve insulin resistance and liver fibrosis.Furthernore，a variety of adipokines secreted by fat cells play an important roles in the onset and progression of NAFLD.In addition，studies also show that bile acid nuclear receptors can affect the secretion of adipokines.

Nonalcoholic fatty liver disease；Adipokines；Bile acid nuclear receptor

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.031

廣東省科技計劃項目（編號：2011B050400009；2010B031600243）

510515廣州市南方醫科大學南方醫院消化內科

辛小敏，女，26歲，碩士研究生。主要從事非酒精性脂肪性肝病研究。E-mail：27216571@qq.com

張亞歷，E-mail：zyl41531@163.com