2型糖尿病外周動脈疾病與空腹血清生長抑素水平的相關性

趙玉蘭 王粹芳

近年來，隨著人們生活水平和生活習慣的改變，2型糖尿病的患病率逐年升高［1］。外周血管病變是2型糖尿病患者最常見的慢性并發癥之一，它最常累積下肢，引起糖尿病下肢外周動脈病變(peripheral arterial disease，PAD)。PAD是以肢體動脈血液供應漸進性減少為特征，糖尿病患者的 PAD發病率高，預后差［2］。生長抑素(somatostatin，SS)是在人體內廣泛分布的一種多肽類激素，由神經內分泌細胞、炎性細胞、免疫細胞產生的調節性多肽。具有抑制胰島素、胰升糖素、胃泌素、生長激素的合成及分泌，抑制血糖吸收等調節糖代謝的特殊作用。涉及SS與糖尿病的關系，大量的試驗及臨床研究證明SS對糖尿病微血管病變起到預防和治療作用，但是SS與糖尿病PAD的相互關系仍不十分清楚。本研究以2型糖尿病患者為研究對象，采用無創性踝臂指數(ABI)檢測技術，觀察ABI與空腹血清生長抑素(FSS)水平之間的變化，為臨床2型糖尿病PAD患者的防治提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年10月至2013年6月內分泌科確診的2型糖尿病患者120例，均符合1999年世界衛生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標準。排除惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、慢性阻塞性肺疾病、感染性疾病、無糖尿病急性并發癥，無其他內分泌代謝性疾病。120例T2DM患者分為非PAD組(82例，ABI值為1.0 ～1.4)和 PAD 組(38 例，ABI≤0.9)2組，另選40例同期體檢健康組作為對照組。3組一般資料有均衡性。

1.2 方法 均測量身高、體重、腰圍、血壓，計算腰高比、體重指數(BMI)，均于次日清晨采集3組受檢者的空腹肘正中靜脈血測定空腹血清生長激素(FGH)、皮質醇、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、C-反應蛋白(CRP)、胱抑素 C(Cys-c)、ACTH、T3、T4、TSH、尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)等指標。

1.2.1 ABI檢測:由專業人員采用便攜式ES－1000 SPM多普勒血流探測儀(5 MHz探頭)，ABI檢查套件(袖帶氣囊寬10 cm，長40 cm;手持式血流壓力表)測量。患者去鞋襪平臥休息15 min，向患者簡單介紹檢查目的和方法，采用超聲探頭測量上臂和踝部(脛后動脈或足背部動脈)收縮壓，使用超聲探頭時需涂抹適量耦合劑，與表皮形成60°角，在動脈行走區緩慢移動探頭直至獲取最強信息。每一動脈壓均相隔30 s后重復測量2次，并取2次結果的平均值為該處動脈壓。每個樣本均進行血壓數值的登記，然后根據上下肢收縮壓的最高值進行踝臂指數計算，即用下肢收縮壓的最高值除以上肢收縮壓的最高值，得出每個樣本的比值即ABI。

1.2.2 FSS 檢測:取患者空腹靜脈血 2 ml，置于4℃預冷的試管內，每個試管含有10%EDTA-Na2/30 μl及抑肽酶500 kU/40 μl。混勻，室溫放置15 min后，低溫離心3 500 r/min×20 min，取上清液200 μl貯存于－40℃以下待測(樣本可保存2～6個月)。以上試劑均由北京華英生物技術研究所提供放免試劑盒，并將所取樣本送至北京華英生物技術研究所采用125I放射免疫方法檢測。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，計量資料組間比較采用t檢驗，以ABI為因變量，以各影響因素為自變量，進行單因素二元Logistic回歸分析，以 PAD為因變量，單因素二元Logistic回歸分析所顯示的與2型糖尿病PAD有統計學意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組FSS比較 3組FSS比較，非PAD組較PAD和對照組明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，PAD組與對照組差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組空腹血清生長抑素比較 ±s

表1 3組空腹血清生長抑素比較 ±s

注:與非PAD組比較，*P ＜0.05

指標 非PAD組(n=82)PAD組(n=38) 對照組(n=40)FSS(pg/L) 37±8 29±5* 22±5*

2.2 3組臨床指標比較 與對照組比較，PAD組FGH、HBA1c、FGB、Cr、收縮壓、TG、LDL-c 及同型半胱胺酸顯著升高(P＜0.05)，而HDL-c及ABI明顯降低(P＜0.05);PAD組與非PAD組比較，年齡、糖尿病病程、收縮壓、TG、LDL-C 顯著升高(P＜0.05)，而舒張壓、FSS、ABI顯著降低(P＜0.05)。見表2。

表2 3組一般資料及生化指標比較 ±s

表2 3組一般資料及生化指標比較 ±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05;與 PAD 組比較，#P ＜0.05

指標 對照組(n=40)PAD組(n=38)非PAD組(n=82)性別(男/女)22/18 22/16 45/37年齡(歲) 50±10 59±8 53±10*#糖尿病病程(月) － 102±91 56±52#吸煙(有/無) 15/25 22/16 25/57 FSS(pg/L) 22±5 29±5 37±8#FGH(ng/ml) 0.4 ±0.4 0.6 ±0.6* 0.4 ±0.3*#HBA1c(%) 5.5 ±0.4 9.2 ±2.4* 9.7 ±2.5 FPG(mmol/L) 5.2 ±0.5 10.3 ±3.6* 10.4 ±3.4餐后 C 肽(μg/L) 2.8 ±1.4 2.7 ±1.4 1.8 ±1.2 Cr(μmol/L) 7.8±15 72±36* 57±17*Cys-c(mg/L) 0.52 ±0.11 0.66 ±0.25 0.53 ±0.12收縮壓(mm Hg) 122±12 146±22* 129±15*#舒張壓(mm Hg) 68±8 74±14 79±11*#TG(mmol/L) 1.5 ±0.7 3.2 ±2.2* 1.8 ±1.3*#HDL-c(mmol/L) 1.4 ±0.6 1.0 ±0.4* 1.1 ±0.3*LDL-c(mmol/L) 2.3 ±0.7 3.8 ±1.2* 2.6 ±1.0*#同型半胱胺酸(μmol/L) 14.2 ±1.9 20.7 ±4.0* 19.2 ±3.8*ABI 1.01 ±0.03 0.78 ±0.11* 1.01 ±0.03*#

2.3 2型糖尿病有無PAD二元Logistic回歸分析

以ABI為因變量，分別以其他各項指標為自變量，進行單因素二元Logistic回歸分析，發現FSS、年齡、糖尿病病程、FGH、TG、LDL-c、收縮壓、舒張壓、吸煙史與2型糖尿病PAD相關(P＜0.05)。以PAD為因變量(0為無病，1為患病)，上述單因素二元Logistic回歸分析所顯示的與2型糖尿病外周動脈病變有統計學意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，篩選變量的檢驗水準為0.05，進一步發現，年齡、收縮壓、舒張壓、FSS、TG、LDL-c與2型糖尿病合并PAD密切相關，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3、4。

表3 2型糖尿病有無PAD的單因素Logistic回歸分析

表4 2型糖尿病有無外周動脈病變的多因素Logistic回歸分析

3 討論

糖尿病已成為嚴重威脅國人健康的慢性非傳染性疾病之一［3，4］，全世界約有 1.5 億糖尿病患者，預計到達2015年將突破3億［5］。其中2型糖尿病占所有糖尿病人數的90%，其發病的重要機制是胰島素進行性分泌不足為主伴胰島素抵抗。ABI的檢測，具有無創、操作簡便、價格低廉的特點，是診斷PAD實用的檢查方法［6］。2011年ACC/AHA指南定義 ABI正常值為1.0 ～1.4，ABI＜ 0.9 或 ABI＞1.4 診斷為 PAD［7］。該標準對診斷PAD的敏感性和特異性分別為97%和100%［8］。

20世紀70年代初期，Guillemin從羊的下丘腦中分離能夠刺激腦垂體分泌生長的激素，同時發現相反的具有抑制作用的物質。隨后Brazeau［9］在研究中證實了SS是一種抑制生長激素釋放的因子，并證實該物質是一種環狀14氨基酸多肽，相對分子質量為1 637。SS不僅具有抑制生長激素(GH)分泌的作用，而且可為胰島D細胞分泌，具有抑制與糖代謝密切相關的胰島素(Ins)和胰升糖素(Gluc)分泌的特性，因此SS及其類似物與糖尿病(DM)的關系日益為人矚目。時宏珍等［10］實驗發現空腹時糖尿病患者血生長抑素處于高水平，且是糖尿病發病機制之一。本研究中，糖尿病合并PAD組的FSS水平明顯低于無PAD組，即T2DM合并PAD患者的FSS水平較低，表明SS水平下降可能參與了糖尿病及其大血管病變的發生、發展。提示年齡、糖尿病病程、收縮壓、血清TG、LDL-c與PAD的患病率呈正相關，是PAD的危險因素，而SS可能是T2DM合并PAD的保護因子。其機制為:糖尿病血管并發癥的發生與血管內皮細胞功能障礙相關，糖尿病血管病變，特別是大血管病變，以迅速發展、多部位、嚴重的動脈粥樣硬化為特點，是2型糖尿病患者致死、致殘的重要原因。血管內皮生長因子(VEGF)作為一種促進血管生成、生長的活性因子，VEGF是一種內皮細胞的特異性促有絲分裂原，與細胞表面相應受體結合后，激活胞內一系列信號轉導途徑，可促進血管內皮細胞的生長、增加毛細血管的通透性、活化血管平滑肌細胞，并且對單核細胞和巨噬細胞具有趨化作用，VEGF是反映血管內皮通透性和增殖性的指標。而SS可以抑制生長因子如內皮細胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、IGF1、IGF2、胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)等間接發揮抗增生作用［11，12］。同時，GH參與拮抗胰島素的某些中間代謝過程，可抑制脂肪、肌肉等末梢組織攝取葡萄糖，減少對葡萄糖的利用，促進糖異生、糖原分解和肝糖輸出，升高血糖，促進血管壁平滑肌增生等作用。而SS具有抑制胰島素、胰升糖素、胃泌素、GH的合成及分泌，抑制血糖吸收等調節糖代謝的特殊作用。由此我們推論SS可能通過抑制VEGF下游的信號轉導通道，達到對心血管系統的保護作用。

1 中華醫學會糖尿病分會.2007年版中國2型糖尿病防治指南.中華內分泌代謝雜志，2008，24:增錄2a-1-增錄2a-23.

2 Van der Feen C，Neijens FS，Kanters SDJM，et al.Angiographic distribution of lower extremity atherosclerosis in patients with and without diabetes.Diabet Med，2002，19:366-3701.

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4 王寒旭，張德太.我國糖尿病流行病學危險因素分析.現代臨床醫學，2011，37:248-250.

5 Brunton S，Gough S，Hicks D，et al.A Look into the future:improving diabetes care by 2015.Curr Med Res Opin，2011，27:65-72.

6 Price JF，Stewart MC，Douglas AF.Frequency of a low ankle brachial index in the general population byage，sex and deprivation:cross-sectional survey of 28 980 menand women.Eur J Cardiovase Prev Rehabil，2008，15:370-375.

7 Rooke TW，Hirsch AT，Misra S，et al.2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guideline for the Management of Patients With Peripheral Artery Disease(updating the 2005 guideline):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2011，58:2020-2045.

8 Jonsson B，Skau T.Ankle-brachial index and mortality in a cohort of questionnaire recorded leg pain on walking.Eur J Vasc Endovasc Surg，2002，24:405-410.

9 Brazeau P.Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone.Science，1973，179:77-79.

10 時宏珍，王自正，杜同信，等.生長抑素與糖尿病關系初步探討.中華核醫學雜志，2006，16:113-115.

11 Dasgupta P.Somatostatin analogues:multiple roles in cellular proliferation，Neoplasia，and Ang iogenesis.Phamacol Ther，2004，102:61-85.

12 Grant MB，Caballero SJr.The potential role ofoetreotidein the treatment of d iabet ic retinopothy.Treat Endocrinul，2005，4:199-203.