新輔助同步放化療聯合TME及術后輔助化療對中低位局部進展期直腸癌的療效研究

閆玉虎 謝 敏 陳衛東 常 青 張克亮

直腸癌是消化道最常見惡性腫瘤之一，隨著人民生活水平提高，近年來呈逐年上升趨勢[1]。在我國直腸癌好發于中下端，臨床確診時70%～80%已屬局部進展期[2]。隨著直腸全系膜切除術(total mesorectal excision,TME)作為直腸癌手術金標準在臨床上廣泛開展，局部復發率已從20年前約25%降低至5%～10%以下[3]，但局部進展期(TNM分期為T2-4N0-2)直腸癌術后局部復發率仍較高。為了進一步提高局部控率及長期生存率，按照美國國家綜合癌癥網(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦，術前同期放化療+手術+術后輔助化療是局部晚期直腸癌(T2N+M0,T3-4N0-2M0期)患者的標準治療模式[4-5]，2008年我院開始開展結直腸癌多學科綜合治療(MDT)。我們總結了我院2009年1月-2011年12月收治的局部進展期(T2N+,T3-4N0-2M0)直腸癌患者的綜合治療情況及隨訪資料，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月-2011年12月我院收治可手術切除的中低位局部進展期(T2N+M0,T3-4N0-2M0)直腸癌患者65例：男性35例，女性30例，年齡32～78歲，病程2～18個月。臨床表現為黏液血便、肛門墜脹、里急后重。其中不完全腸梗阻6例，10例伴有不同程度營養不良，25例輕度貧血。術前病理檢查：腺癌43例、黏液腺癌22例。腫瘤距肛緣9 cm以下，其中21例距肛門5 cm以下，均經病理組織學檢查確診，治療前經影像學盆腔磁共振(MRI)、直腸腔內超聲、胸部及腹部CT檢查確診為T2N+M0或T3-4N0-2M0期。

1.2 納入標準

患者均經病理檢查證實為直腸腺癌；影像學檢查(MRI、B超或內鏡影響)顯示可測量病灶直徑10 mm；治療前血常規、心電圖、肝功能、腎功能檢查結果均正常，無放、化療禁忌證；無肝、肺等遠處轉移；肛診或影像學(MRI、B超)檢查證實可手術切除；Karnofsky功能狀態量表(KPS)評分≥70分。

1.3 排除標準

①完全性腸梗阻或出血。②影像學檢查證實肝、肺遠處轉移。③嚴重心、肝、腎功能異常，無法耐受放、化療。④Karnofsky 功能狀態量表(KPS)評分<70分。

1.4 治療方法

1.4.1 術前同步放化療 術前大野46 Gy分23次進行，縮野腫瘤區補充6～8 Gy。化療方案：奧沙利鉑+卡培他濱兩藥聯合治療(Xelox方案)，具體用藥：奧沙利鉑80 mg/m2，靜脈注射；卡培他濱625 mg/m2，每天兩次口服，連服14天，休7天，共計2個療程。放化療結束后，休息6～8周復查腫瘤標記物，并行盆腔磁共振(MRI)、直腸指檢或腔內B超檢查等，重新評估后確定手術方案。

1.4.2 手術治療 放化療后6～8周，行TME標準手術，其中48例行Dixon’s手術，17例行mile’s手術。

1.4.3 術后輔助化療 術后采用FOLFOX4方案(奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣靜脈輸注)化療6個療程。

2 結果

2.1 不良反應

不良反應主要為惡心、嘔吐、乏力、骨髓抑制、輕度手足綜合征和肛周皮膚反應等。其中1～2級不良反應發生率為72.00%，3～4級不良反應發生率為28.00%。

2.2 放化療后療效

65例放化療結束后6～8周均行術前盆腔磁共振(MRI)及腔內超聲檢查，按WHO標準評價療效，11例CR，46例PR，8例SD，無PD病例。

2.3 術后病理評價結果

術后病理評價參照Dworak’s腫瘤消退分級(tunor regression grading,TRG)標準進行評定[6]：術后標本TRG0 0例，TRG1 7例，TRG2 29 例，TRG3 18例，TRG4 11例，腫瘤降期應為TRG4+TRG3+TRG2，共58 例，占89.23%。本組病例中術后病理完全緩解(pathologic complete response,PCR)共計 11例(16.92%)。

2.4 切除率和保肛率

65例患者均行根治性手術，其中Dixon手術48例，Mile’s手術17例。保肛率為73.85%。

2.5 術后并發癥

術后發生切口感染延期愈合6例，吻合口瘺4例，吻合口狹窄5例，術后并發癥總發生率為23.08%(15/65)，局部復發率4.62%(3/65)。本組無圍手術期死亡患者。

2.6 隨訪結果

65例均獲得隨訪，隨訪時間為20～50個月；3例出現肝轉移，經手術治療；5例出現吻合口狹窄，經擴肛后好轉；3例盆腔局部復發。

3 討論

臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期(T2-4N0-2M0)可手術切除的中低位局部進展期直腸癌，首選手術治療，但是單純根治術后的局部復發率為15%～65%，全直腸系膜切除術(TME)已被證實可降低局部復發率[6]。然而，由于直腸與盆腔臟器間的間隙太小、直腸無漿膜包裹、手術切除難以獲得安全的R0環周切緣等問題，導致部分患者難以獲得根治，保肛幾率較低，這些患者即使行術后輔助放化療，術后局部復發率及遠處轉移率仍較高，嚴重影響患者的生活質量及生存時間。(NCCN)臨床治療指南中，對術前分期為T3-4和(或)系膜淋巴結轉移的直腸癌患者，推薦的首選治療方法為新輔助放化療+手術治療+術后輔助化療三聯療法[7]。本組治療資料旨在探討新輔助同步放化療聯合TME根治術加術后輔助化療治療中低位局部進展直腸癌的療效及安全性。本組病例新輔助放化療采用Xelox方案化療加直線加速器常規分割放療術前大野46 Gy,分23次進行，縮野腫瘤區補充6～8 Gy，總量52～54 Gy。休息6～8周后行直腸癌全系膜切除(TME)。術后半年內行6個療程輔助化療(FOLFOX4方案)。

本組病例新輔助放化療化療方案選擇 Xelox方案，奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物能破壞DNA的結構與功能，并與阻礙DNA合成的5-Fu聯合形成互補一致的協同效果，但5-Fu半衰期短，且靜脈輸注持續時間長，給患者在放射治療時帶來諸多不便，難以堅持。另外，Cassidy等[8]研究發現，奧沙利鉑聯合卡培他濱(XELOX)方案比單獨用藥能更有效抑制CXF280大腸癌細胞的生長，且進一步研究證實奧沙利鉑可以上調CXF280大腸癌細胞內將卡培他濱代謝為5-Fu的限速酶-胸苷磷酸化酶(TP)，因此，卡培他濱與奧沙利鉑有協同效果。R?del等[9]對32例局部晚期大腸癌患者進行了放療聯合XELOX方案同步治療，結果55%的患者分期下降，79%的T4期患者可行根治術。Park等[10]研究結果顯示，pT0N0期術后預后明顯好于pT1-4及N+期患者。因此，本研究新輔助放化療中我們選用Xelox方案。

Sebag-Montefiore等[11]在MRC CR07試驗中對術前放療和術后放療直腸癌患者進行對照研究，隨訪5年顯示，術前放療組局部復發率為4.7%，低于術后放療組的11.5%；Gérard等[12]報道的FFCD9203臨床試驗中，將術前放化療和術前放療進行對照研究，共隨訪12年，結果顯示術前同步放化療組局部復發率8.1%明顯低于術前放療組的16.5%，分別為8.1%、16.5%。Sauer等[13-14]在German-CAO/ARO/AIO-94試驗中將術前放化療與術后放化療組進行對比研究，共隨訪5年，結果術前放化療組局部復發率(6%)也明顯低于術后放化療組(13%)。盡管German-CAO/ARO/AIO-94試驗中顯示術前放化療與術后放化療相比，毒性及術后并發癥并未增加，但與未行術前放化療的手術患者相比，仍有許多需注意的事項。本組病例觀察，胃腸道反應、骨髓抑制，放射性腸炎、放化療不敏感以及放射野切口感染、延遲愈合、吻合口瘺、，術后盆腔瘢痕形成導致吻合口狹窄等均有表現，尤其是術前放化療方案的選擇對盆腔、會陰局部復發、肝肺等遠處轉移以及手術并發癥的影響仍需進一步隨訪及研究。

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