調脂藥物的臨床應用

天津市濱海新區塘沽中醫醫院（300451）劉麗萍

血漿中所含有的脂類統稱為血脂，包括甘油三脂（TG）、膽固醇（CH）、膽固醇脂（CE）、游離脂肪酸（FFA）和磷脂（PL）。其中前兩者與臨床密切相關，血脂異常通常指血漿中膽固醇（TC）和或甘油三酯水平升高，稱高脂血癥。同時包括低、高密度脂蛋白膽固醇血癥在內的其他各種血脂異常。

血脂異常是冠心病、心梗和缺血性腦卒中等血管病的重要危險因素。根據2002年全國第四次營養調查的數據估計，目前全國血脂異常（包括高TC、高TG、低HDL-C）的人群約1.6億，和高血壓人群相當，僅中國35歲以上人群就有2500萬同時患有高血壓和高TC血癥[1]。

血脂異常的患者在日常生活中應當預防心肌梗死、腦卒中、動脈粥樣硬化性疾病等疾病，除了飲食控制外，服用降脂藥物是目前血脂異常的最主要的手段，有效地控制血脂異常，就可以明顯降低患者的病死率，延長患者的壽命，大量的藥物降脂治療試驗也顯示，在冠心病一級預防和二級預防中，藥物降脂治療可降低患者危險性心血管事件的發生率[2]。本文對多種降脂藥物的臨床應用及藥物作用加以綜述。

1 他汀類

他汀類藥物是目前臨床上應用最廣泛的一類調脂藥物，也是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的一類藥物[3]。

2011年11月《柳葉刀》雜志發表了“心臟保護研究（Heart Protection Study）”的長期隨訪結果[4]，肯定了他汀類藥物對心血管高危患者的安全性和有效性。在接受他汀類藥物治療的最初5年內，LDL-C水平下降1.0mmol/L，同時重大血管疾病發生率下降23%。在11年的隨訪期中，患者獲益率較為穩定，主要血管事件和血管疾病死亡事件都無一進一步發展趨勢。在所有非血管類疾病受試者參加的臨床試驗期和隨訪期內，沒有證據顯示有額外的新不良反應。

1.1 作用機制 他汀類藥物為羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的限速酶，此類藥物通過抑制該酶，減少細胞內游離膽固醇，反饋性上調細胞表面LDL受體的表達，使細胞LDL受體數目增多，活性增強，加速循環中VLDL殘粒（或IDL）和LDL的清除。此外，可抑制肝內VLDL的合成。這類藥物降低TC和LDL-C作用較明顯，同時降低TG和升高HDL-C。

1.2 臨床應用 近年來的研究表明，他汀類是當前防止高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物，不但可使LDL-C顯著降低，還具有改善內皮功能、減輕副反應，改善胰島素抵抗等作用[5]。根據患者血漿中LDL-C或TC的水平選擇合適的他汀類藥物，一般考慮先單用一種標準劑量的他汀類藥物治療3-6個月，然后復查血脂水平是否達標。如未達標，可增加降脂藥物劑量，或更換品種，或聯合使用其他類別的調制藥物。目前臨床上可選用的他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀血漿半衰期相對較短，為1-4h，因此應晚餐后服用，以抑制在夜間活性最高的HMG-CoA還原酶的作用。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀血漿半衰期長，可在每天的任何時候服用。

2 貝特類

貝特類又稱苯氧酸類，20世紀60年上市的氯貝丁酯是第一個應用于臨床的貝特類藥物，能明顯降低TG和VLDL-C，但不良反應較多。近幾年來新開發的幾個貝特類，包括苯扎貝特、非諾貝特和氯貝丁酯。環丙貝特、吉非貝齊，調脂作用增強。根據國際上對此類藥物治療后受益與風險的評價，認為除非患者有嚴重的高甘油三酯血癥又禁用他汀類或不能耐受他汀類，否則貝特類不應該作為一線治療藥物。

2.1 作用機制 貝特類藥物調脂機制為：加強脂蛋白酶的作用，促進極低密度脂蛋白（VLDL）的代謝；抑制部分 VLDL及TG合成；抑制部分VLDL及TG合成；抑制部分膽固醇合成，增強LDL受體活性；減少肝臟對HDL 異化作用，從而使HDL-C升高。

2.2 臨床應用 貝特類藥物用于以上VLDL升高為主的高TG血癥，對III型高脂蛋白血癥和混合型高蛋白血癥療效較好也可用于低HDL 和動脈粥樣硬化疾病風險的患者（常見于II型糖尿病患者），同時也可與其他降血脂藥聯合應用于嚴重藥物抵抗的血脂障礙患者。臨床試驗證據顯示，在TG升高，HDL-C 降低的糖尿病患者，貝特類藥物在改善脂質譜的同時可以降低患者的心血管事件[6]。

3 膽固醇吸收抑制劑

依折麥布是第一個上市的膽固醇吸收抑制劑，降低膽固醇的吸收，發揮調血脂作用。

3.1 作用機制 依折麥布主要阻斷膽固醇的外源性吸收途徑。吸收后進入肝腸循環并被糖脂化，依折麥布附著于小腸絨毛刷狀緣，從而抑制膽固醇由小腸向肝臟中轉運，持久地抑制膽固醇的吸收，使肝臟膽固醇儲存減少，從而降低血脂膽固醇的水平。

3.2 臨床應用 依折麥布常用量為10 ug/d，可降低LDL-C水平18%左右，與他汀類合用可使LDL-C水平進一步降低約25%，輕度降低TG并升高HDL-C 水平。可在1天內任何時間服用，可空腹或與食物同時服用。老年患者不需要調整劑量，與膽酸螯合劑合用應在服膽酸螯合劑之前2小時以上或服藥4小時以上服用本藥。

4 膽酸結合樹脂

此類藥物是不被胃腸道吸收的堿性陰離子交換樹脂，與膽酸牢固結合阻滯膽酸的肝腸循環和反復利用，減少膽固醇的吸收。

4.1 作用機制 膽酸結合樹脂阻礙膽酸的重吸收，促進其排出。催化膽固醇轉化為膽汁酸的7a- 還原酶水平上調，加速膽固醇向膽酸的轉化，降低血漿和肝中膽固醇的含量。外源性膽固醇吸收減少和內源性膽固醇代謝進入膽酸增加導致肝細胞表面LDL受體增加或活性增強，從而使血漿中TC和LDL-C水平降低。

4.2 臨床應用 臨床上膽酸結合樹脂類藥物主要用于高LDL血癥患者，用藥后可使TC降低20～30%，而對TG影響不明顯，甚至升高其水平[7]。臨床上主要與其他的調脂藥聯合應用，如與他汀類可起協同作用。考來烯胺與普羅布考合用，既有協同降脂作用，又可減少不良反應。

5 煙酸類

煙酸類為廣譜調脂藥，可作為單一或輔助治療用藥。

5.1 作用機制 本類藥物的主要作用機制為抑制脂肪組織中的甘油二酯酶的活性，使VLDL 釋放減少。另外，也具有抑制HMGCOA還原酶作用，降低TC。

5.2 臨床應用 煙酸類即可降低膽固醇水平，又能降低TG水平，同時還可以升高HDL-C水平，適用于高TG血癥、低HDL-C血癥或以TG水平升高為主的混合型高脂血癥的治療。

6 多烯脂肪酸類

此類藥物主要分為W-6(n-6)族和W-3(n-3)族多不飽和脂肪酸，后者降脂作用更明顯，主要為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，通過抑制肝合成VLDL起作用。適用于高TG性高脂血癥。對心肌梗死患者的預后有明顯的改善。一般無不良反應，攝入過量可出現出血時間延長，血小板減少，免疫反應降低。

7 結語

調血脂藥物應用廣泛，大量的循證醫學證據表明，對血脂異常進行干預是心血管初級預防與二級預防的基礎。目前，臨床應用的調血脂藥沒有全效藥，作用只側重于一、兩種脂蛋白，應根據藥物作用機制不同，互相補充，合理搭配使用。應注意監測藥品不良反應相關指標，促進調脂藥物的合理使用以達到預期的調脂效果。