伊立替康、米托蒽醌、地塞米松聯合放療治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的臨床觀察

鄒 華 謝家印 余 嫻 彭 韜

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)是1類侵襲性結外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)，大多數患者診斷本病時腫瘤局限于鼻腔或直接侵犯鄰近組織，較少有區域淋巴結侵犯或遠處轉移，多為臨床Ⅰ、Ⅱ期[1]。本院對20例初治鼻腔NK/T 細胞淋巴瘤ⅠE～ⅡE 期患者采用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案化療聯合三維適形調強放療治療，取得一定的經驗，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月至2009年12月于本院進行治療的20例初治鼻腔NK/T細胞淋巴瘤ⅠE～ ⅡE 期患者為研究對象，其中男性14例，女性6例；年齡33～76歲，平均52歲；均經病理檢查及免疫組化證實為NK/ T 細胞淋巴瘤,骨髓檢查無腫瘤浸潤；既往無惡性腫瘤及頭頸部放療史。所有患者采用Ann Arbor分期,ⅠE 期13例(其中8例病變局限于鼻腔,5例病變范圍超出鼻腔),ⅡE 期7例。副鼻竇受侵5例,鼻咽部受侵1例,口咽受侵1例,伴病變同側頸淋巴結腫大5例,乳酸脫氫酶升高5例,伴全身B 癥狀者6例。20例患者無心肺肝腎并發疾病，無放化療禁忌證，血常規、肝腎功、心電圖基本正常。

1.2 治療方法

化療采用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案(伊立替康25 mg/m2靜脈滴注，d1-2；米托蒽醌8 mg/m2靜脈滴注，d3；地塞米松40 mg/d靜脈滴注，d1-3),21天為1個化療周期。放療采用三維適形調強技術,大體腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)包括影像學檢查等發現的原發腫瘤及受累淋巴結。ⅠE期腫瘤局限于鼻腔者,臨床靶區(clinic target volume,CTV)包括顱底、雙側鼻腔、患側上頜竇、篩竇、蝶竇、鼻咽；對病變超出上述范圍的ⅠE、ⅡE期患者,CTV根據腫瘤侵犯的情況適當外擴,另外包括口咽及咽旁間隙、頜下淋巴結、頦下淋巴結及雙頸、鎖骨上淋巴結區域。計劃靶區(planning target volume,PTV) 以CTV適當外擴0.3 cm,計劃腫瘤靶區(planning gross tumor volume，PGTV) 以GTV 適當外擴0.5 cm。腫瘤照射劑量:PGTV 56 Gy/28次,PTV 50 Gy/25次。照射采用6MVX線常規分割外照射,2 Gy/次,每周5次。放療同步治療于第1周期化療時開始,共完成化療2～4個周期，平均3周期。

1.3 評價標準

早期治療反應采用WHO評價標準，臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，有效率為CR+PR。急性放射性不良反應參照急性放射反應評分標準RTOG/EORT C(1992)評級。

1.4 統計學方法

生存時間定義為從開始治療至患者死亡的時間；無進展生存時間定義為從開始治療至腫瘤進展的時間。治療有效率(ORR)及不良反應發生率為計數資料，進行卡方檢驗，軟件包為SPSS16.0。

2 結果

2.1 療效及臨床獲益

近期療效:CR 17例(85%)，PR 2例(10%),2SD 1例(5%)，無PD病例，ORR 95%。遠期療效：隨訪36個月,3年總生存(OS)率和無進展生存(PFS)率分別為90%和80%。

2.2 不良反應

20例患者均完成放化療同步治療。14例(70%)如期完成放療；6例(30%)由于不良反應而暫停放療,其中3例暫停1～ 3 d,2例暫停4～ 7 d,1例暫停7 d 以上。同步放化療過程中，20例患者中13例(65%)出現1 級中性粒細胞減少癥,4例(20%)因發生2 ～ 4級粒細胞減少癥而暫停放療；14例(70%)出現1～ 3 級鼻腔及口咽部黏膜反應,1例(10%)因4級鼻腔及口腔黏膜反應而暫停放療；7例(35%)出現1～ 2級消化道反應,無3～ 4級消化道反應及其所致的放療暫停；7例(35%)出現1～ 3 級血小板減少癥,1例(5%)出現4級血小板減少癥暫停放療；12例(60%)出現1 級放射性皮膚反應，5例(25%)出現2～3級放射性皮膚反應,無4級放射性皮膚反應。

3 討論

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)是一類以血管中心性病變及凝固性壞死為主要病理特征的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，該病的發生與EB病毒感染高度相關[2]。發病人群以中年男性多見。2011年Lugano國際淋巴瘤大會上報道其國內發病率占淋巴瘤的6%，遠高于歐美國家。2001年，WHO將其更名為結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型。鼻腔NK/T細胞淋巴瘤大部分來源于NK細胞，部分病例來源于NK樣T細胞。在我國以NK/T細胞來源的鼻腔淋巴瘤更多見。臨床表現為鼻腔腫瘤肉芽腫性壞死性改變引起的相應全身和局部癥狀和體征，具有病程進展較快、對化療不敏感、晚期預后差等特點，其臨床特點和預后與其他各種淋巴瘤有很大區別。

多數學者認為對于早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者行單純放療是非常有效的治療方式[3]。放射治療后局部控制率是鼻腔NK/T預后的重要因素。鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的放療靶區設野采用鼻腔局部擴大野比不擴野對預后有優勢，大于50 Gy的放療劑量更有獲益[4]。本組病例腫瘤照射劑量:PGTV 56 Gy,PTV 50 Gy，治療效果好，鼻腔及口咽部放射性反應可耐受。

Ko 等[5]的研究顯示,單純放療的早期患者有25%出現全身復發,10%出現局部復發。鑒于鼻腔NK/T細胞淋巴瘤易復發和遠處轉移，合理的化療仍有必要。多數文獻報道，傳統的以蒽環類為基礎的化療方案對鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的療效較差，且單純化療療效差，采用放療為主的綜合治療無論是對提高近期療效還是遠期生存來說都是較適宜的一項治療模式[6]。目前比較統一的認識，主張對ⅠE/ⅡE期患者采取以放射治療為主的治療策略為宜，但在放療基礎上加入化療未見提高遠期生存率[7]。同步放化療是否能進一步提高療效并減少復發值得探討。

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤對常規化療藥物抗拒，可能與鼻腔淋巴瘤p53基因突變和多藥耐藥基因表達有關[8]。伊立替康是半合成喜樹堿的衍生物,在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38。本藥及其代謝產物SN-38 能特異性抑制DNA 撲異構酶,誘導單鏈DNA損傷,阻斷DNA 復制,從而產生抗腫瘤效應；SN-38 的生物活性更強。伊立替康抗腫瘤作用不受P-糖蛋白介導的多藥耐藥(MDR) 的影響。有研究表明:DNA 撲異構酶抑制劑伊立替康與米托蒽醌聯合應用,其抗腫瘤作用有協同作用。另外，地塞米松為細胞周期非特異性藥物，可引起淋巴瘤細胞核破裂、細胞解體。國內外學者報道伊立替康對難治性NHL有明顯療效[9]。吳曉雄等[10]應用伊立替康聯合米托恩醌治療難治復發非霍奇金淋巴瘤(NHL)總有效率為71.4%。但對結外NK/T細胞淋巴瘤的治療尚未見報道。

黃慧強等[11]采用EPOCH方案加侵犯野放療治療初治T或NK/T細胞淋巴瘤，ORR為60.6%(20/33)，CR率45.5%(15/33)，病灶局限在鼻腔的患者CR率可達到57.7%(15/26)，化療后3年PFS率和OS率分別為53.6%和69%。加受累野放療后CR率和3年OS率均達到75%。周曉娟等[12]對36例初治鼻腔NK/ T 細胞淋巴瘤ⅠE～ⅡE期患者采用放化療同步治療,化療采用CHOP方案,共化療3～ 6個周期，CR 31例(86.1%),2PR 4例(11.1%)；5年總生存率和無進展生存率分別為82.0%和63.2%，其中12例(33.3%)由于不良反應嚴重而暫停放療。潘耀柱等[13]對24例初治患者選用改良VDLP方案平均接受3.5個周期化療，病灶局限的患者，化療后加用侵犯野放療，總有效率70.8%，CR 62.5%,PR 8.3%，全組預期3年生存率為66.7%；主要不良反應為骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少占25%。本組應用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案化療聯合三維適形調強放療治療，近期療效可，不良反應可耐受，值得進一步研究。

[1] Vose J，Armitage J，Weisenburger D，et al.International peripheral T cell and natural killer/T cell lymphoma study:pathology findings and clinical outcomes〔J〕.J Clin Oncol，2008,26(25):4124-4130.

[2] Miyazato H,2Nakatsuka S,Dong Z,et al.NK-cell related neoplasms in Osaka,Japan 〔J〕.Am J Hematol,2004,76(3):230-235.

[3] Huang MJ，Jiang Y，Liu WP，et al.Early or up-front radio therapy Improved survival of localized extra nodal NK /T-Cell lymphoma，nasal-type in the upper aero digestive tract〔J〕.Int J Radiat Oncol BiolPhys，2008，70(1):166-174.

[4] Isobe K,Uno T,Tamaru J,et al.Extra nodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type:the significance of radio therapeutic parameters〔J〕.Cancer,2006，106(3):609-615.

[5] KO YH,REE HJ,KIM WS,et al.Clinicopathologic and genotypic study of extranodalnasal type natural killer/T-cell lymphoma and natural killer precursor lymphoma among Koreans 〔J〕.Cancer，2000,89(10):2106-2116.

[6] 阮寒光，鄔 蒙.鼻腔NK/T細胞淋巴瘤60例臨床治療和預后分析〔J〕.實用癌癥雜志,2009,24(3):291-293.

[7] Li YX,Yao B,Jin J,et al.Radiotherapy as primary treatment for stageⅠ(E) and Ⅱ(E) nasal natural killer/T-cell lymphoma〔J〕.J Clin Oncol,2006,24(1):181-189.

[8] 陳 東,王紓宜,李詩敏，等.鼻腔鼻竇原發性非霍奇金淋巴瘤CD56表達與EBV 感染的相關性研究〔J〕.中國眼耳鼻喉科雜志,2006，6(3):152-154.

[9] Niitsu N,Kohori M,Higashihara M.Phase study of the irinotecan (CPT- 11),mitox antrone and dexamethasone regimen in elderly patients with relapsed or refractory peripheral T- cell lymphoma〔J〕.Cancer Sci,2007,98(1):109-112.

[10] 吳曉雄，曹永彬，劉周陽，等.伊立替康聯合米托恩醌治療難治/復發性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察〔J〕.臨床血液學雜志，2009，22(4)：366-367.

[11] 王瀟瀟，黃慧強.結外 NK/T 細胞淋巴瘤治療新進展〔J〕.實用醫院臨床雜志,2011,8(4):24-27.

[12] 周曉娟,王 瑾,許 峰，等.放、化療同步治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤36例〔J〕.重慶醫學,2011,40 (16):1593-1595.

[13] 潘耀柱，白 海，王存邦，等.改良VDLP方案治療NK/T細胞淋巴瘤的臨床觀察〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2011,18(18):1487-1488.