傾向指數用于中醫藥非隨機設計臨床療效評價的思考

張 穎 李 迅 費宇彤 劉建平

（北京中醫藥大學循證醫學中心，北京，100029）

傾向指數用于中醫藥非隨機設計臨床療效評價的思考

張 穎 李 迅 費宇彤 劉建平

（北京中醫藥大學循證醫學中心，北京，100029）

盡管隨機對照試驗是臨床干預研究因果推斷的金標準，但是在中醫藥臨床研究的現實中，由于倫理、治療措施的特征、費用、時間以及外部效度問題，隨機對照試驗往往無法實施甚至在某些情況下不適用。因果推論的本質是一個反事實問題。隨機對照試驗通過隨機化來平衡可能影響干預分配的特征變量。傾向指數可以應用于非隨機設計的觀察性研究，如前瞻性隊列研究，作為諸多特征變量的一個復合函數，用于均衡暴露組和對照組之間特征變量的分布。在滿足一定前提條件的情況下，傾向指數分析法可以提供干預效果的無偏估計。因此，在中醫藥觀察性的臨床研究中，傾向指數可能具有廣闊的應用價值和潛力。

干預；非隨機設計；因果推斷；傾向指數

1 隨機對照試驗與反事實

從循證醫學的證據分級體系來看，隨機對照臨床試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）是科學研究探索因果關系的最理想的金標準設計方案，位于證據體的最高級［1］。因此，在理想情況下，隨機對照臨床試驗是評價醫療干預效果的最佳方式。統計學的傳統觀點認為，對采用隨機化方法得到的試驗數據所進行的因果推論，其本質是一個反事實問題。反事實就是在導致結果的原因（例如，影響疾病預后的治療措施）不存在的情況下會發生的潛在結果（potential outcome）或事件狀態（state of affairs）［2］。所以，在處于干預狀態下的對象而言，反事實就是處于控制狀態下的潛在結果；對于處于控制狀態的對象而言，反事實就是處在干預狀態下的潛在結果。在統計學理論界，通常將此概念框架稱為因果關系的Neyman-Rubin反事實框架（Neyman-Rubin counterfactual framework of causality）［3-4］。

既然反事實是一種潛在結果，那么它在真實數據（real data）中是無法被觀測到的，而隨機對照試驗是如何去獲得反事實的呢？最為關鍵的環節是隨機化。隨機化創造一種類似于實驗條件的研究環境，使得干預組和對照組的分配符合預先設定的概率（例如，對于1∶1設計的試驗，每個對象將有50%的概率被分配到干預組或對照組），從而保證2組的一切特征變量（協變量），包括可觀察的和不可觀察的，具有相同的分布。從統計學的角度，認為經過隨機分配的干預組和對照組是同質的，即使存在差異，也不應影響到評價結果，因為這種差異往往是由于機遇造成的。由此，可以認為干預組的干預效果和對照組參與干預的效果相同。借助統計學的手段，通過考察樣本中未暴露于干預中的對象的結果來探究干預對樣本對象（已接受干預的）的因果效應。

2 中醫藥非隨機設計臨床研究與反事實

中醫藥作為防治疾病的措施，已經有幾千年的歷史［5］。雖然其產生和發展過程伴隨著長期應用于人體的經驗探索和實踐，但對其對有效性的論證依然無法回避因果關系的推論過程。

目前，國內已經有大量的中醫藥隨機對照試驗的報告發表，但是其質量往往參差不齊，而且引起了國內外的廣泛關注［6］。要改善這一現象，一方面要提高中藥隨機對照試驗的質量和報告規范，另一方面則要探索適宜中醫藥特色的設計方法。事實上，在中醫藥的臨床研究實踐中，隨機對照試驗并不適用于任何情況。首先，和西方現代醫學相比，中醫藥的理論、診斷、治療和語言都自成一體［7］，目前全面借鑒國際統一的化學藥品臨床研究的方法和標準，不利于中藥的評價，也不能體現中醫藥的特點和優勢［8］。同時，在中醫藥臨床試驗中采用隨機、盲法和安慰劑也會面臨一系列倫理問題［9］。

隨機對照試驗無法解決治療個體化的問題，即在試驗過程中不允許按照每個對象“望聞問切”的不同情況，隨時調整不同組方的配伍和劑量。而使用了辯證論治過程的隨機對照試驗，也會面臨來自研究者的診療偏倚和研究結果的外部真實性較差的挑戰。還有，與化學藥物的隨機對照試驗不同，到中醫醫院就診的患者，對中醫藥治療有很強的選擇傾向。在這種情況下，無法通過隨機化對患者實施非中醫藥的干預，哪怕是對照組接受單純西藥，對許多慢性病或腫瘤患者來說也是不符合倫理的。從另一個方面看，在中醫藥醫療實踐的一些特殊情況中，如對中醫綜合治療效果的評價，非隨機化研究是不可或缺的研究方法。例如，當研究的關注點在于考察中醫藥在更廣泛條件下遠期療效和安全性問題時，就需要采用注冊試驗（registry study）或真實世界研究（real world study），通常是經過長時間的隊列觀察才能實現。

非隨機設計的觀察性研究，可以克服諸多的倫理學因素的限制，而且數據更能代表臨床實踐中實際存在的疾病譜和患者的構成。然而，觀察性研究在進行因果推斷時能否像隨機對照那樣去獲得反事實呢？現實中，采用非隨機化的方法得到的觀察性研究數據，往往會在諸多特征變量上出現組間不均衡的狀態，這樣對干預效果的分析和判斷就會比隨機對照試驗更加復雜。用于校正組間不均衡狀態的常用方法主要是最小二乘（Ordinary Least Squares，OLS）回歸，這種方法將重要的特征變量都納入到回歸方程。如果能滿足Gauss -Markov經典線性回歸模型的全部假設，即誤差項的均值為零、同方差和互不相關，最小二乘估計將是最佳線性的無偏估計（Best Linear Unbiased Estimator，BLUE）。但遺憾的是，在真實世界中應用最小二乘回歸進行因果推斷時，這些假設必將面臨一系列的質疑。

3 傾向指數的提出及性質

為了克服傳統統計方法的局限，傾向指數（Propensity Score，PS）正獲得越來越廣闊的應用空間。傾向指數，又稱傾向值、傾向分數或傾向評分，它的提出緣起于研究者們對社會科學領域中廣泛存在的觀察性研究的因果關系的推斷方法的探討。Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出傾向指數這一術語［10］，它是指在給定已觀察到的協變量的條件下暴露于干預的概率。傾向指數從統計方法的角度按照反事實框架獲得觀察性研究的因果推論［11］。它將觀察對象的多個特征變量表示為一個函數，然后通過傾向指數的匹配來均衡暴露組和對照組間的特征變量的分布。以此過程來實現比較2組觀察對象在結果變量（因變量）上的差異的目的。

傾向指數的應用就類似對觀察性研究數據的特征變量進行了類似隨機化的均衡處理。Rosenbaum和Rubin認為，傾向指數具有如下的性質：

1）傾向指數可以均衡暴露組和對照組之間在諸多特征變量上的差異。傾向指數概括了所有觀測到的特征變量的值，是一個復合值（coarsest score），而每一個特征變量都是一個精確值（finest score）。經過推導可以證明，一個復合值可以充分平衡暴露組與對照組之間在精確值上被觀察到的差異，也即，暴露組和對照組的對象，只要具有相同的傾向指數，那么在觀察到的特征變量上具有相同的分布。暴露組和對照組的對象如果在某個特征變量的取值上存在差異，這種差異也是隨機差異（chance differences），或機遇造成的差異，而不是系統差異（systematic differences）。

2）在既定傾向指數的情況下，干預分配和觀測到的特征變量有條件地相互獨立，即滿足強可忽略治療分配（strongly ignorable treatment assignment）的假定。這一性質使得在控制了傾向指數的條件下，每一個觀察對象具有相同的概率被分配到暴露組，因此和隨機對照試驗的效果一樣。

3）對于具有相同傾向指數的所有對象來講，暴露組和對照組之間的結局變量上的均值差是該傾向指數上的平均干預效應（Average Treatment Effect，ATE）的無偏估計。根據反事實框架理論，研究者不能同時觀察到同一研究對象上的兩種潛在結局（即暴露狀態下和非暴露狀態下的結果），所以，必須借助于暴露組和對照組之間的平均值來估計反事實。

然而，傾向指數也有自身的局限。它的應用前提是，與治療分配相關的所有特征變量都被準確的測量，在此前提下，從傾向指數獲得的干預效果的估計才是無偏的。而且，暴露組和對照組的組間特征變量要有足夠的重疊，即有相當大的共同支持域（common support region）。鑒于特征變量的混雜效應廣泛的存在于非隨機的觀察性研究中，傾向指數的應用需要有大樣本量作為前提，從而保證暴露組和對照組之間傾向指數分布的均衡性。樣本量越大，特征變量之間的均衡性越好。

總之，在中醫藥治療的臨床評價研究中，非隨機的大樣本觀察性研究數據對于治療效果的因果推論仍然具有很大的價值和潛力。傾向指數的應用將會更好的控制可觀測的特征變量的差異，獲得最佳效應的估計值。

［1］劉建平.傳統醫學證據體的構成及證據分級的建議［J］.中國中西醫結合雜志，2007，27（12）：1061-1065.

［2］Shadish，W.R.，Cook，T.D.，＆Campbell，D.T..Experimental and quasi -experimental designs for generalized causal inference［M］.Boston：Houghton Mifflin，2002.

［3］Neyman，J..Statistical problems in agricultural experiments［J］.Supplement to the Journal of the Royal Statistical Society，1935，2（2）：107-180.

［4］Rubin，D.B..Estimating causal effects of treatments in randomized and nonrandomized studies［J］.Journal of Educational Psychology，1974，66（5）：688-701.

［5］陳蔚文.中藥學［M］.2版.北京：人民衛生出版社，2013.

［6］費宇彤，劉建平.國際草藥CONSORT聲明及中藥臨床試驗報告規范化問題思考［J］.中國中藥雜志，2008，33（1）：89-94.

［7］劉建平.中醫藥臨床試驗的方法學問題與挑戰：循證醫學的觀點［J］.中西醫結合學報，2006，4（1）：1-6.

［8］沈玉紅，彭真，張珂良.中藥臨床試驗現狀及對策分析［J］.中國新藥雜志，2013，22（20）：2365-2368.

［9］范昕，李康，馬葆華，等.中藥臨床試驗中若干醫學倫理學問題［J］.中醫藥學報，2012，40（1）：7-10.

［10］Rosenbaum PR.Rubin D B.The central role of the propensity score in observational studies for causaleffects［J］.Biometrika，1983，70（1）：41-55.

［11］辛濤，姜宇.教育科學的因果推論：困境與超越［J］.清華大學教育研究，2013，34（3）：1-6.

（2014-09-21收稿 責任編輯：洪志強）

Propensity Score and the Intervention Effects of Chinese M ed icine in Non-random ized Clinical Study

Zhang Ying，Li Xun，Fei Yutong，Liu Jianping
（Evidence Based Medicine Center，Beijing University of ChineseMedicine，Beijing 100029，China）

Randomized controlled trial（RCT）is the golden standard design tomake causal inference on intervention effects in clinical trials.While，in the research reality of Chinesemedicine，RCTs could not be conducted，even not applicable，due to ethical issue，characters of the intervention，cost，time and external validity.The essence of causal inference is counterfactual framework.All kinds of covariates could be balanced in RCTs via randomization.Propensity score（PS）is a composite score which could balance the distribution of covariates between intervention and control group.PS could provide unbiased estimate of intervention effectwhen critical assumptions are met.For the observational studies of Chinesemedicine，such as prospective cohort study，PSwill have wide app lication and huge potential.

Intervention；Non-randomized design；Causal inference；Propensity score

R195

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.005

北京中醫藥大學優秀青年骨干教師專項計劃課題（編號：2014-QNJSZX006）；北京中醫藥大學創新團隊（編號：2011-CXTD-09）；國家中醫藥管理局2012年度中醫藥行業科研專項“中醫臨床研究水平及能力提升模式研究”（編號：201207007）資助