天然酪氨酸酶抑制劑研究進展：種類及其構效關系

鄭宗平，蘭 山，秦 川，袁 昆，陳 潔

（江南大學食品科學與技術國家重點實驗室，江南大學食品安全與營養(yǎng)協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇無錫214122）

天然酪氨酸酶抑制劑研究進展：種類及其構效關系

鄭宗平，蘭 山，秦 川，袁 昆，陳 潔*

（江南大學食品科學與技術國家重點實驗室，江南大學食品安全與營養(yǎng)協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇無錫214122）

酪氨酸酶廣泛存在于生物體中，是調節(jié)生物體內黑色素合成的一個關鍵酶。然而，不正常的黑色素生成，會帶來許多不利的影響。利用酪氨酸酶抑制劑對酪氨酸酶的活性進行抑制，進而抑制黑色素的產生，在醫(yī)藥、食品和化妝品等領域，是一種行之有效的方法。本綜述對國內外報道的天然酪氨酸酶抑制劑進行系統(tǒng)的總結，并對它們的構效關系進行討論，為開發(fā)酪氨酸酶抑制劑提供科學的參考。

酪氨酸酶，天然酪氨酸酶抑制劑，構效關系

酪氨酸酶（EC 1.14.18.1），又名單酚氧化酶，為多酚氧化酶的一種，廣泛存在于微生物、植物和哺乳動物中[1-2]。酪氨酸酶通過催化作用，先使單酚羥基氧化成鄰二酚，然后鄰二酚在其催化下進一步被氧化成鄰二醌類，隨后再經過一系列復雜的非酶反應，最終生成黑色素；在這個過程中，酪氨酸酶起著關鍵的作用[3-4]。黑色素廣泛存在于生物體中。人體中產生的黑色素會使人體皮膚免受太陽紫外線的傷害[5]，同時，皮膚中不同黑色素的含量和種類決定人類的膚色和頭發(fā)顏色，但過多黑色素分泌會引起嚴重的美容問題，如色斑、黑斑、老年斑等[6]。對昆蟲來說，酪氨酸酶由于在黑色素合成、傷口愈合、骨化等方面具有明顯的作用，因而對昆蟲的發(fā)育相當重要[7]。在食品加工過程中，酪氨酸酶由于催化反應導致新鮮水果、蔬菜和飲料產生褐變，從而降低其貯藏周期、營養(yǎng)價值和市場價值[8]。而酪氨酸酶抑制劑可以抑制酪氨酸酶的活性，從而降低酪氨酸酶的不利影響。到目前為止，受限于有效性、安全性以及成本等因素，只有極少數酪氨酸酶抑制劑的被用于商業(yè)上。因此，在醫(yī)藥、食品和化妝品領域，目前迫切需要尋找安全和有效的酪氨酸酶抑制劑。

到目前為止，已經從菌類和高等植物中發(fā)現了許多天然酪氨酸酶抑制劑，如曲酸（kojic acid）[9]和壬二酸（azelaic acid）[10]；而從高等植物中獲得的酪氨酸酶抑制多數屬于多酚類物質。多酚類物質是指至少含有一個苯環(huán)和一個或多個羥基取代的物質，它們至少可以分為16種不同的結構類型[11-12]。本綜述將重點介紹天然的酪氨酸酶抑制劑，尤其是多酚類酪氨酸酶抑制劑。

1 多酚類酪氨酸酶抑制劑

1.1 黃酮及其苷類

黃酮類廣泛存在于蔬菜、水果、香料及藥用植物中。到目前為止，已有發(fā)現超過5000種的黃酮類化合物[13-14]。據報道，黃酮類物質對酪氨酸酶的抑制作用可能源于其含有可與銅離子結合的α-酮基[15]。有些研究已經明確了酪氨酸酶抑制活性和類黃酮的結構之間的關系[15-17]，即對于黃酮類物質來說，芳環(huán)上的羥基取代位置和數目都影響其酪氨酸酶的抑制活性，而位置的影響作用更大；此外，苷化和異戊烯基取代等因素也對抑制活性有影響。

1.1.1 黃酮及其苷類 盡管有許多黃酮及其苷類顯示酪氨酸酶抑制活性，但只有少數一些具有很強的抑制活性，如artocarpesin（桂木生黃素）（IC50= 13.5μmol/L），isoartocarpesin（IC50=21.1μmol/L）和norartocarpetin（IC50=19.4μmol/L）[18-19]；黃酮類苷元抑制活性明顯強于相應的苷類化合物，說明黃酮類物質苷化后會顯著降低其酪氨酸酶抑制活性，并且糖部分數目越大，其抑制活性降低越多[15]。此外，異戊烯基取代后，黃酮類的酪氨酸酶抑制活性也會有所降低，并且其溶解性也隨之降低，特別是異戊烯基與黃酮類母核上的羥基形成環(huán)狀結構時，影響更加顯著[18]；如化合物isocyclomorusin（IC50＞260μmol/L），albanin A（IC50＞260 μmol/L），acycloartocarpin（IC50＞288μmol/L），cudraflavone C（IC50＞260μmol/L）[18]，acacetin（IC50=779μmol/L）[20]，kuwanon A（IC50= 131.8μmol/L），morusinol（IC50＞200μmol/L）和neocyclomorusin（IC50=127.4 μmol/L）[21]。另外，當5，7，2’，4’位上的羥基被取代成甲氧基，其酪氨酸酶抑制活性也會降低[22]，如norartocarpetin（IC50= 0.5μmol/L）和artocarpetin（IC50=200.8μmol/L），前者的抑制活性是后者的400倍，artocarpetin僅在7位為甲氧基取代，其他取代位置的取代基與norartocarpetin相同。基于之前作為酪氨酸酶抑制劑的黃酮類化合物，可以推斷，羥基的位置對酪氨酸酶抑制活性有著重要作用，特別是當B環(huán)的2’和4’同時由羥基取代時，它們的酪氨酸酶抑制活性大大增強[22-23]，如steppogenin（IC50=0.6μmol/L）[22]，而naringenin（柚皮素）（IC50＞800μmol/L）[23]，前者為B環(huán)的2’和4’同時由羥基取代，后者僅B環(huán)的4’羥基取代。

1.1.2 黃酮醇及其苷類 相對于黃酮類，黃酮醇類由于C環(huán)3位被羥基取代而顯示較弱的抑制活性，這可能是由于3位羥基阻礙酪氨酸酶的淬滅能力[15]。黃酮醇類通過不同途徑對酪氨酸酶的活性產生影響，如槲皮素（quercetin）和山奈酚（kaempferol）作為一個輔助因子而不直接抑制酪氨酸酶的活性，而高良姜素（galangin）則直接抑制酪氨酸酶活性[24]。研究表明，在低濃度時，黃酮醇類常常比其相應苷類具有較好的酪氨酸酶抑制活性，但在高濃度時，由于苷類具有較好的溶解度，使其顯示較好的酪氨酸酶抑制活性[24]。黃酮醇苷通常顯示較弱的抑制活性，這是由于連接在黃酮母核（特別是3位）上的糖單元，會阻礙其母核靠近酪氨酸酶的活性位點。隨著取代糖數目的增加，其酪氨酸酶抑制活性將進一步降低[25]。

1.1.3 查耳酮及其苷類 Khatib等[16]和Nerya等[26]對查耳酮及其類似物進行研究，并進一步研究其構效關系。Nerya等研究表明，對于查耳酮類化合物來說，芳環(huán)上羥基的位置對酪氨酸酶抑制活性影響最大；與A環(huán)相比較，B環(huán)被2’，4’-間苯二酚羥基取代對抑制活性有重要影響，A環(huán)和B環(huán)都被間苯二酚羥基取代，活性可以進一步增強[16]。另外，異戊烯基取代會降低其抑制活性[26]。如2，4，2’，4’-四羥基查耳酮，其在A環(huán)的2位和4位，B環(huán)的2’位和4’位被羥基取代，是目前得到的活性最好的化合物（IC50=0.06μmol/L），morachalcone A是2，4，2’，4’-四羥基查耳酮的A環(huán)3位多了一個異戊烯基取代，其活性相應減弱（IC50= 0.14μmol/L）[27]。

1.1.4 二氫黃酮及二氫黃酮醇類 一些從甘草中獲得的二氫黃酮及二氫黃酮醇類化合物顯示很好的酪氨酸酶抑制活性，它們大部分都具有B環(huán)2’和4’羥基取代[28-29]。Son等研究表明，A環(huán)的8位被lavandulyl或hydrolavandulyl基團取代，或5位被羥基或甲氧基取代，是影響酪氨酸酶抑制活性的重要因素，當這些位置有這些基團取代時，比那些沒有被這些基團取代的對應化合物的抑制活性要強，而3位被羥基或6位被異戊烯基取代則會降低其抑制活性[28]。此外，7位或4’位被甲氧基取代，也會大大降低其抑制活性，如steppogenin（IC50=1.76μmol/L）[16]比artocarpanone（IC50= 80.8μmol/L）[30]，kuwanon E（IC50=47.5μmol/L）[21]比kuwanon U（IC50＞200μmol/L）[21]抑制活性強很多。

1.1.5 異黃酮及其苷類 Chang等從soygerm koji的發(fā)酵產物中分離和鑒定了一些異黃酮及其苷類具有酪氨酸酶抑制作用；其中，6，7，4’-trihydroxyisoflavone顯示較好的抑制作用，抑制活性（IC50=9μmol/L）比曲酸（IC50=54μmol/L）強；另外，據報道，6，7，4’-trihydroxyisoflavone，daidzein，glycitein，daidzin和genistin通過與底物酪氨酸競爭而可逆性地抑制酪氨酸酶；另一方面，7，8，4’-trihydroxyisoflavone和5，7，8，4’-tetrahydroxyisoflavone可以不可逆地抑制單酚和雙酚氧化酶的活性[31-32]。Chang等推測，A環(huán)的羥基取代位置和數目，會強烈影響異黃酮抑制酪氨酸酶的活性強度和作用方式，而6位和7位羥基取代對酪氨酸酶抑制活性有顯著影響；尤其是6位和7位同時由羥基取代可以很大程度提高酪氨酸酶的抑制活性，比7位單獨由羥基取代的異黃酮要好得多；此外，7位和8位由羥基取代，可以使抑制方式從可逆變?yōu)椴豢赡鎇32]。

1.1.6 黃烷類及異黃烷類 據報道，從甘草根中得到的異黃烷類如光甘草定（glabridin，IC50=0.77μmol/L）[33-34]和綠茶中的黃烷醇類如（-）-epigallocatechin-3-O-gallate（IC50=34.1μmol/L）[34]具有酪氨酸酶抑制活性；其A環(huán)或B環(huán)有異戊烯基取代，或者羥基變?yōu)榧籽趸〈湟种苹钚詫⒋蟠鬁p弱[34]；另外，黃烷醇類物質中的3位沒食子酰基對于酪氨酸酶抑制活性相當重要[34]。

1.2 二苯乙烯及其苷類

二苯乙烯及其衍生物廣泛存在于龍腦香科，葡萄科，買麻藤，豆科和莎草科植物中[35]，如葡萄和花生[36]。許多二苯乙烯類衍生物具有各種有益的生物活性，如癌癥預防[37-38]、抗炎[39]、以及神經保護等作用[40]。研究表明，多氧取代的二苯乙烯類化合物具有酪氨酸酶抑制作用，而桑科植物桑樹（Morus alba）中的氧化白藜蘆醇是典型代表，已被廣泛研究[36，41-42]。

Ohguchi等研究了羥基取代二苯乙烯的構效關系，結果表明芳環(huán)上的羥基和反式雙鍵是二苯乙烯類具有酪氨酸酶抑制活性的必要條件，而反式雙鍵則被認為是具酪氨酸酶的抑制作用的一個基本要素[36]。然而，宋等研究卻表明，順式-3，5-dihydroxystilbene比反式-3，5-dihydroxystilbene具有更強的抑制活性[43]。如同其他類型多酚類酪氨酸酶抑制劑，二苯乙烯類化合物的羥基的數目和取代位置對酪氨酸酶有著重要的影響[42]。此外，Shimizu等研究表明4-取代的間苯二酚骨架是它們具酪氨酸酶抑制活性的最重要的功能部分[17]。同時，羥基被甲氧基、糖以及芳環(huán)有異戊烯基等取代后，特別是異戊烯基成環(huán)后，都會減弱酪氨酸酶的抑制活性。通常情況下，低聚謬類要比其對應的二苯乙烯單元顯示較弱的抑制活性，如artogomezianol（IC50=68μmol/L）和andalasin A（IC50= 39μmol/L）比oxyresveratrol（IC50=0.98μmol/L）抑制活性弱了50～70倍[17，44]。

1.3 苯并呋喃衍生物類

大多數苯并呋喃類衍生物來源于桑科植物[45-48]，但也有部分來源于豆科等其他植物，如Erythrina addisoniae和Erythrina poeppigiana，以及百合科植物如Schoenocaulon officinale[49-50]。苯并呋喃類衍生物具有抗菌、抗微生物活性[51]，細胞毒活性[46]，抑制丙型肝炎病毒復制子細胞生長[47]等作用。據報道，從M.alba葉中分離得到的Mulberroside F[52]和從M.lhou根中獲得的一些化合物具有酪氨酸酶抑制活性[21]，除moracin M（IC50=7.4μmol/L）外，其他大部分化合物的活性都不是太好。此外，有關苯并呋喃類化合物的構效關系并沒有相關研究；另外，有報道稱苯并呋喃類衍生物通過簡單競爭性途徑對酪氨酸酶活性進行抑制[21]。

1.4 香豆素及其類

據報道，從Rhododendron collettianum[53]和Angelica dahurica[54]獲得的一些香豆素類化合物顯示比曲酸（kojic acid）更強的酪氨酸酶抑制活性，如8’-epicleomiscosin A和5，6，7-trimethoxycoumarin，但大部分香豆素及其苷類顯示較弱的酶抑制活性[27]。Ahmad等對從Rhododendron collettianum中獲得的一些化合物進行比較發(fā)現，化合物的空間構型對其酶抑制活性有影響[53]。Masamoto等對一些香豆素進行構效關系研究，認為香豆素類化合物的C-6和C-7位被羥基取代是其酪氨酸酶抑制活性較好的重要原因[55]。

1.5 木脂素及其苷類

Azhar-ul-Haq等報道，從Vitex negundo甲醇提取部位中獲得的木脂素具有中等強度的酪氨酸酶抑制活性；進一步的構效關系研究表明其C-2和C-3位被-CH2OH取代對酪氨酸酶抑制活性有重要作用，同時，C-3位的-CH2OH被糖化后，其酶抑制活性減弱[56]。

1.6 酚酸、酚酸酯等其他類型多酚

據報道，一些多酚酸[24，57-59]，多酚酸酯[59]等其他類型多酚類物質可以調控酪氨酸酶的活性。但是，大部分的這些物質顯示比較弱的酶抑制活性，如肉桂酸、肉桂醛及肉桂醇類衍生物[25]；而一些酚酸酯顯示很弱的活性[58]。苯乙酮類物質即使在很高濃度下（500μmol/L），也顯示非常弱的酶抑制活性[61]。色酮類化合物蘆薈苦素（Aloesin），競爭性地抑制多巴胺氧化酶，它的酪氨酸酶抑制活性大大優(yōu)于熊果苷[62]；但是，蘆薈苦素對皮膚的穿透力比較差。而其他色酮類物質，如8-C-glucosyl-7-O-methyl-（S）-aloesol、isoaloeresin D和aloeresin E等物質，則沒有酪氨酸酶抑制活性[62]。從Salsola foetida獲得的幾個4-甲氧基苯基丙烯胺類衍生物顯示比曲酸要強的酪氨酸酶抑制活性，并且芳環(huán)上有甲氧基取代，其抑制活性有所增強[63]。而間苯三酚類衍生物卻顯示很弱的酶抑制活性，并且顯示不同的抑制方式，如eckstolonol和phloroglucinol為競爭性 抑 制劑 ，而eckol，phlorofuroeckol A和dieckol為非競爭性抑制劑。此外，小分子量的間苯三酚，通常比大分子量間苯三酚顯示較好的酶抑制活性[64]。

1.7 苯乙醇苷類等多酚苷類

苯乙醇苷類化合物有微弱的酪氨酸酶抑制活性。Karioti等研究表明，由于苯乙醇類骨架上含鄰酚羥基，因此具有酪氨酸酶抑制活性；但是苷化后，隨著糖分子的增加，其抑制活性隨之減弱；另外，甲基化也會導致酶的抑制活性減弱[25]。

2 非多酚類物質

2.1 三萜類

據報道，環(huán)阿爾廷型三萜（cycloartane type triterpenoids）[65]和五環(huán)三萜[66]及它們的苷類[67]具有酪氨酸酶抑制活性。Khan等[65]和Ullah等[66]發(fā)現羥基在C-3和C-17位置對酪氨酸酶抑制活性有重要影響。對于五環(huán)三萜類，C-3位和C-17位同時被-CH2OH取代，則酶抑制活性增強；此外，當C-17的-CH2OH基團變?yōu)棣?COOH基時，抑制活性將進一步增強；另一方面，C-2位也被羥基取代時，其抑制活性也增強。此外，羥基的構型變化及雙鍵也影響酶的抑制活性，如三萜類C-3位羥基為α-構型，其酶抑制活性要比β-構型強。另外，糖的種類、數目、取代位置等等，對酶的抑制活性都有影響。

2.2 其他類型化合物

其他類型化合物如長鏈不飽和脂肪酸及其酯類[68]，三酰甘油[69]，單萜[70]，貝殼杉烷型二萜[71]，氨基酸和肽類等，也具有酪氨酸酶抑制活性，但未發(fā)現抑制活性較強的化合物。

3 結果與展望

過去幾十年間，大量具有酪氨酸酶抑制活性的化合物相繼被發(fā)現。但是，到目前為止，大部分的化合物由于來源受限、安全性差或抑制活性弱等原因沒有實際的應用價值。只有極少部分的化合物或提取物成功應用在國民產業(yè)中，而且絕大多數集中在化妝品領域。因此，科研工作者需要通過更多的努力去尋找天然來源的酪氨酸酶抑制劑。本文總結了各種常見的天然酪氨酸酶抑制劑，并對其構效關系進行了歸納總結，以期為未來酪氨酸酶抑制劑的尋找和合成設計提供科學的參考。通過文獻歸納，結合本文作者多年研究經驗，我們發(fā)現一些多酚類物質，特別是具有2，4-二羥基取代單元的黃酮類和二苯乙烯類化合物，具備成為較好的酪氨酸酶抑制劑的潛力，那些富含這類物質的植物，特別是一些桑科和豆科植物，值得進一步的探索和開發(fā)。

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Research progress in natural tyrosinase inhibitors：types and structure-activity relationships

ZHENG Zong-ping，LAN Shan，QIN Chuan，YUAN Kun，CHEN Jie*
（State Key Laboratory of Food Science and Technology，Synergetic Innovation Center of Food Safety and Nutrition，Jiangnan University，Wuxi 214122，China）

Tyrosinase widely presents and that is a key enzyme in the organism，which plays important role in synthesis of melanin.However，excessive abnormal melanin will bring many adverse effects.Application of tyrosinase inhibitors has been one of the most popular and desirable strategies to control the excessive abnormal melanin in pharmaceutical，food and cosmetics.In this review，natural tyrosinase inhibitors were systematically summarized and their structure-activity relationships were also discussed，which would contribute to the future development of tyrosinase inhibitors.

tyrosinase；natural tyrosinase inhibitors；structure-activity relationships

TS201.2

A

1002-0306（2014）08-0374-06

10.13386/j.issn1002-0306.2014.08.077

2013－08－27 *通訊聯(lián)系人

鄭宗平（1976-），男，博士，副教授，主要從事天然產物與食品科學方面的研究。

2012年 江 南 大 學 國 家 重 點 實 驗 室 自 主 課 題（5812060204120150）；中央高校基本科研業(yè)務費專項資金資助（JUSRP11220）。