膿毒癥相關肝損傷中醫藥治療思路

楊 薇劉清泉楊華升

（1首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京，100010；2首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京，100069）

膿毒癥相關肝損傷中醫藥治療思路

楊 薇1劉清泉1楊華升2

（1首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京，100010；2首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京，100069）

膿毒癥是嚴重感染或創傷后常見的并發癥，可造成多器官功能障礙，肝損傷是膿毒癥常見的并發癥，并且在膿毒癥向多器官功能障礙的發展過程中作為一個非常重要的環節。膿毒癥相關肝損傷的發病率較高，對膿毒癥的預后具有特異性的預警作用，可以作為獨立的危險因素。膿毒癥相關肝損傷的發病機制，主要是炎性因子釋放導致的肝細胞功能障礙，包括肝細胞的壞死和凋亡、再生障礙、微循環障礙、能量代謝障礙等。肝臟Kupffer細胞在肝細胞損害和肝功能障礙中具有重要的調控作用，肝星形細胞也參與了這一過程。膿毒癥合并肝損傷主要表現為血清轉氨酶和堿性磷酸酶的升高以及輕至中度高膽紅素血癥。膿毒癥相關肝損傷屬于中醫學理論中熱毒癥的范疇，屬于急黃。Kupffer細胞在發病機制中的重要作用，應該屬于三焦的范疇，因此，清利三焦應該作為本病的重要治法。

膿毒癥；肝損傷；中醫藥

膿毒癥（Sepsis）是嚴重感染、嚴重創（燒）傷、休克、外科手術后常見的并發癥，膿毒癥發生的根本原因在于機體過度釋放細胞因子和炎性介質，導致炎性反應失控和免疫功能紊亂，并可發展成為多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）［1］。肝臟是人體最大的實質器官，在代謝、合成、分泌、解毒、機體免疫防御等多方而起著不可替代的重要作用。因肝臟在膿毒癥患者代謝和宿主防衛中起主要作用（如控制菌血癥、調節細胞因子、合成急性期蛋白等），故肝臟對膿毒癥啟動多器官衰竭的過程中承擔主要角色。此外，肝臟亦是膿毒癥發展過程中容易受損的器官之一，膿毒癥早期即有肝臟損傷，對于有基礎肝病的患者，甚至可誘發肝衰竭。30多年的臨床研究表明，中西醫結合治療膿毒癥能顯著降低病死率，中醫藥在治療膿毒癥中發揮了重要作用，將中醫理論與現代科學方法相結合用于指導臨床是防治膿毒癥的優勢途徑［2］。現結合現代醫學的研究進展對膿毒癥相關肝損傷的中醫藥治療思路進行闡述。

1 膿毒癥相關肝損傷的流行病學

目前關于膿毒癥導致肝損傷尚無準確定義及診斷標準，缺乏成人膿毒癥相關肝損傷發生率的大樣本前瞻性研究，已有的幾項小樣本回顧性研究調查的數據差異很大［3］。劉一娜［4］等回顧性分析了150例膿毒癥患者的資料，其中49例（32.7%）于診斷膿毒癥后的1～23 d發生肝功能異常。與無肝功能異常的膿毒癥患者比較MODS發生率、病死率、住ICU時間、機械通氣時間的差異均有統計學意義。肝功能異常的患者中，高膽紅素者的肝功能恢復率最低，高膽紅素、高轉氨酶患者MODS發生率最高。表明膿毒癥患者相關肝損傷發生率較高，合并肝功能異常的膿毒癥患者預后差，MODS發生率高，以膽紅素升高為表現的膿毒癥患者肝功能恢復率低。

國內外多項研究表明，膿毒癥時肝臟往往是炎性反應最為劇烈和最容易受損的器官之一，炎性因子釋放可導致肝細胞功能障礙，從而導致膽汁代謝異常、膽汁淤積，臨床生物化學檢驗時常見血清膽紅素升高且以直接膽紅素升高為主，可能伴有谷氨酸轉氨酶輕度升高，谷氨酸轉氨酶水平通常不超過正常上限的5～8倍。膽汁淤積導致高膽紅素血癥，能反映膿毒癥的嚴重程度，持續存在且無法糾正的膽汁淤積導致病死率升高［5］。膿毒癥時嚴重肝功能障礙以淤膽、脂肪肝、肝細胞損傷、再生能力受損為特征［5］。膿毒癥患者多存在肝細胞對膽紅素的攝取及加工減少、毛細膽管分泌異常，故而多以直接膽紅素升高為肝功能障礙的主要表現形式［6］，這與我們熟悉的病毒性肝炎不同。研究發現以膽紅素升高為主要表現的患者更易發生MODS，且肝功能異常不易恢復，這可能提示膽紅素水平對于判斷膿毒癥肝功能異常比轉氨酶更為重要。膿毒癥患者合并肝功能異常發生率較高、發病時間早。合并肝功能異常的膿毒癥患者預后差，MODS發生率、住ICU病死率、住ICU時間及機械通氣時間均高于無肝功能異常的膿毒癥患者。以膽紅素升高為表現的膿毒癥患者MODS發生率高，且發生肝功能異常后肝功能的恢復率明顯低于僅有轉氨酶升高者。膽紅素升高可能提示膿毒癥肝功能異常患者預后不佳。

研究結果證實肝功能障礙并不是晚發的器官功能不全，而是膿毒癥患者早期即發生且頻率極高。早期肝功能不全發生在12.3%的膿毒癥患者中，同時對住院病死率有較強的預警作用［7］。logistic回歸分析顯示早期肝功能障礙對于病死率可以作為一項獨立而實際的預警因素，超過了傳統的死亡預警因素，如循環、腎臟和中樞神經系統。因此，早期肝功能障礙可以作為危重患者的獨立預后因素。

膽汁分泌功能受損被認為是膿毒癥和SIRS時早期肝功能不全的主要指標。最近的一項研究證實應用同樣的定義（血清膽紅素＞2 mg/dL），有31%的ICU患者會發生肝功能不全，并顯示它對于嚴重體克，膿毒癥，正壓機械通氣，以及重大外科手術具有獨立的危險因素［8］。同時證實急性危重患者的死亡風險與肝功能不全密切相關，超過了APACHEII評分。Marshall的多器官功能障礙評分和其他文獻中的評分系統都把肝功能不全作為一項重要的病死率預測因素。總之，膿毒癥患者早期肝功能障礙的發生率較高，對預后病死率的預警作用具有特異性，可以作為獨立的危險因素，建立保護肝臟治療策略，可望降低病死率。

2 膿毒癥相關肝損傷的發病機制

國內外對膿毒癥伴肝損傷的發生機制進行了較多的研究，但目前尚未完全闡明。曾紅科等［9］曾對膿毒癥時肝功能不全的機制進行了較為系統的闡述，肝細胞損害可導致肝功能不全，但非實質細胞的異常在肝功能不全的發生發展中也具有重要意義，特別是Kupffer細胞具有十分重要的意義。

2.1 肝細胞壞死 肝細胞壞死是肝功能不全的一種常見的病理基礎，在膿毒癥動物模型及膿毒癥死者尸檢中均可見到明顯的肝細胞壞死。近來的研究通過膿毒癥動物模型觀察到了肝細胞點狀壞死、氣球樣變性、脂肪變性等病理改變［10］。Hotchkiss［11］等在20個ICU膿毒癥死者尸檢中發現，肝中心靜脈旁可見局灶性肝細胞壞死，推測可能與該區域對缺血缺氧敏感有關。在膿毒癥早期，肝功能不全的發生機制較為復雜，與內毒素直接攻擊，通過細胞因子作用和氧化應激有關。膿毒癥是一種炎癥-抗炎反應綜合征，某些過度表達的炎性介質可直接或間接造成肝組織的損傷，其中TNF是最為關鍵的細胞因子，激活的Kupffer細胞釋放的TNF直接對肝細胞產生細胞毒作用，還可以誘生其他炎性介質如IL-6，IL-8，IL-1等產生生物放大效應。膿毒癥中肝細胞局灶和點狀壞死可能還與微循環紊亂所致的纖維蛋白血栓形成有關。膿毒癥時細菌及其毒素直接作用與吞噬細胞，引起呼吸爆發，通過增加NADPH氧化酶，使自由基生成增多，直接造成肝組織損傷。

2.2 肝細胞凋亡 Haendeler等［12］利用豬膿毒癥休克模型觀察了肝細胞凋亡的情況，假手術組凋亡率有輕度的升高，為對照組的（166±14）%，但膿毒癥組升高更明顯，達到（295±11）%。而且在膿毒癥組肝細胞凝膠電泳時可檢出DNA片段，出現細胞凋亡典型的“Ladder”帶（梯狀帶）。各種不同的細胞凋亡誘導因素作用于肝細胞后可轉化為細胞凋亡信號，并通過胞內不同的信號傳導途徑，激活細胞死亡程序，導致細胞死亡。凋亡肝細胞喪失了正常結構和生理功能，本身就可引起肝功能障礙；其次，凋亡肝細胞還可發生繼發性壞死而加重肝功能的急性損害。Slee等［13］通過Bcl-2轉基因阻止膿毒癥相關細胞凋亡，推測線粒體損傷是膿毒癥時細胞凋亡的重要機制，Caspase-3是最主要的凋亡蛋白效應酶。國內外研究發現氧化損傷是肝細胞凋亡的重要機制，與TNF等炎癥因子密切相關。膿毒血癥時引起呼吸爆發使自由基生成增多，通過多種途徑加速細胞凋亡相關基因的表達誘導細胞凋亡。氧化應激還可通過線粒體體膜的損傷啟動線粒體損傷機制。膿毒癥時炎癥因子失衡、微循環障礙、細胞缺血缺氧、能量代謝障礙、氧化應激是肝細胞凋亡的誘導因素，其中TNF是最重要的炎性介質，可通過多條傳導通路啟動細胞凋亡。

2.3 肝細胞再生障礙 成人肝細胞具有良好的增生潛力，在肝葉切除、肝移植及毒素損害后肝臟可以很快再生修復。動物實驗表明，肝細胞增生能力與某些細胞因子刺激有關，IL-6減少，TNF增多可削弱肝細胞增生能力。膿毒癥時炎性-抗炎介質失衡可能導致肝細胞增生能力減退。Yoram［14］等認為，爆發性膿毒癥導致肝細胞再生能力幾乎喪失，這是其肝功能不全的主要原因。

2.4 肝細胞微循環障礙 肝細胞微循環障礙是膿毒癥發生肝功能不全的又一原因。膿毒血癥早期，即使在高循環狀態下心輸出量和肝內臟血流不減少甚至增多情況下，依然存在肝內臟血管床的局部灌注不足和肝功能下降，其具體機制尚未完全闡明。有研究結果顯示內皮素-1（ET-1）是膿毒癥時肝臟微循環障礙的重要原因之一。Baveja R［15］通過盲腸結扎穿孔（CLP）鼠模型給予外源性ET-1觀察到腹部膿毒血癥肝微循環狀態變化，CLP組與假手術組相比可見明顯的肝竇內皮細胞的收縮，竇內血流阻力升高。ET-1對肝竇內皮細胞的主導作用是收縮，通過其受體ETA，ET-B起作用，刺激ET-A起收縮作用，刺激ETB可分別通過ET-B2，ET-B1產生收縮和舒張雙重作用。而膿毒癥時肝竇內皮細胞ET-B2占優勢可能是竇內血流阻力升高的原因之一；同時微循環反應性的改變與舒血管物質和縮血管物質失衡有關。血小板集聚、中性粒細胞黏附亦是肝微血管血流阻塞的原因。靜息狀態下，白細胞及肝竇內皮細胞均僅表達少量黏附分子，膿毒癥時白細胞在黏附分子P-選擇素和其配體介導下，沿肝竇內皮細胞滾動，肝竇內皮細胞和白細胞在TNF，白介素等作用下進一步激活，肝竇內皮細胞P-選擇素、VCAM-1表達的增加使肝竇內皮細胞和白細胞在增多的黏附分子介導下牢固黏附。同時肝內微血管分流亦可能是引起肝微循環障礙的原因。膿毒癥發展過程中，高循環狀態后低動力狀態的發生，肝臟器官水平灌流不足，加重了原有的微循環缺血缺氧。

2.5 肝細胞能量代謝障礙 膿毒癥時單純病理結構的改變似乎很難解釋相對嚴重的肝功能障礙，尸檢發現［11］即使是并發嚴重肝功能不全導致患者死亡的情況下，肝組織學檢查常常并無異常，或僅有極少量的肝細胞壞死或凋亡。臨床研究顯示，膿毒癥的嚴重程度、合并器官功能障礙的發生和患者的預后與線粒體功能、細胞內ATP濃度密切相關。基于現有的研究Singers［16］提出：膿毒癥早期導致的器官功能障礙主要是功能性的而非結構上的異常，實際上并沒有發生嚴格意義上的器官功能衰竭，相反是一種潛在的保護機制。器官功能不全是由線粒體活性下降、氧化磷酸化水平降低和細胞代謝下降引起，可能與膿毒癥時激素和炎性介質的改變有關。激素對線粒體功能的影響目前研究尚不多，己知線粒體膜上存在糖皮質激素受體和甲狀腺素受體［17］，該兩種激素可能對線粒體功能發揮調節作用。目前的研究多認為NO是致線粒體功能障礙的重要原因之一，TNF，LPS刺激肝Kupffer細胞和淋巴細胞，內源性NO產生增多，NO抑制呼吸鏈具有電子傳遞功能的酶復合體I和復合體Ⅳ［18］，同時由于肝線粒體膜還原型谷耽普膚減少對線粒體的保護作用減弱，影響細胞內氧化磷酸化和ATP的合成。

2.6 肝Kupffer細胞與肝功能障礙 肝臟是全身最人的網狀內皮系統，肝臟Kupffer細胞具有強大的中和、滅活和清除毒素的作用，同時它還會產生一系列生物活性物質和各種細胞因子，其在膿毒癥與肝細胞損害和肝功能障礙中具有重要的調控作用。膿毒癥時吞噬細菌或菌體成分及在全身免疫系統激活下，Kupffer細胞活化，對肝細胞產生損害作用，促進肝功能不全的發生，主要機制為：產生活性氧直接損害肝細胞；產生多種細胞因子，如TNF-α、IL-1，IL-6，IL-10等，特別是TNF主要由Kupffer細胞產生，也是膿毒癥時最早釋放且起關鍵作用的介質，因此TNF-α主要由Kupffer細胞產生，也是膿毒癥時最早釋放且起關鍵作用的介質，因此TNF-α在肝臟中的含量較其他組織多，它可對其他細胞因子起生物放大作用、誘導肝細胞產生NO，通過多種途徑影響肝臟的結構和功能；釋放組織因子，啟動凝血途徑，引起凝血，使肝微循環障礙，損害肝臟。最近Keller等［19］利用去除Kupffer細胞動物模型發現它還通過促進環氧化酶-2（COX—2）表達而造成肝細胞結構破壞和功能障礙。同時膿毒血癥Kupffer細胞功能障礙可導致腸源性內毒素血癥的發生，加重膿毒癥和肝功能損害，形成惡性循環。

2.7 肝星形細胞與肝功能障礙 肝星形細胞，約占肝細胞總數的5%，存在于肝臟的Disse間隙。主要儲存和代謝維生素A、合成分泌少量細胞外基質（ECM）、調節肝竇內徑。當肝星形細胞受刺激過度激活，能合成除V型膠原外的幾乎所有ECM成分，參與肝纖維化的形成。Sener等［20］在CLP鼠模型中觀察到實驗組動物肝內膠原含量明顯高于對照組，說明肝纖維化可能是膿毒癥致肝功能不全的一個原因。有研究表明膿毒癥時LPS直接刺激肝竇內皮細胞、Kupffer細胞和肝星形細胞，使ET-1合成釋放增多。ET-1激活促有絲分裂蛋白酶實現對肝星形細胞的增殖效應。肝星形細胞在膿毒癥急性期肝功能不全中所起作用目前尚無更多明確直接證據，有待進一步研究證實。

3 膿毒癥相關肝損傷的臨床表現

膿毒癥合并肝損傷多表現為的血清轉氨酶和堿性磷酸酶升高、輕至中度高膽紅素血癥，伴或不伴低蛋白血癥，以及凝血指標的異常，但是極少有進展為肝性腦病的。

3.1 蛋白質代謝障礙 膿毒癥致肝實質細胞減少和能量代謝的障礙可能使蛋白合成減少，引起低蛋白血癥，凝血因子和抗凝系統蛋白質合成減少。然而膿毒癥體內研究則顯示，肝臟對白蛋白和急性期反應蛋白的合成均增加［21］。急性短程患者由于肝臟的強大代償作用和白蛋白半衰期長達17～21 d等特點，血漿白蛋白水平并非急性肝損害的敏感指標水平。

3.2 膽汁分泌排泄障礙 由于各種原因使肝細胞對膽紅素的攝取、運載、脂化和排泄等任何一環功能障礙時均可產生黃疸。血清總膽紅素＞20.5 mmol/L有臨床意義。膿毒癥增高的細胞因子如TNF-α、IL-1，IL -6等是導致膽汁淤積的主要因素［22］。體內實驗證實：抗TNF-α抗體明顯阻止內毒素血癥所致的膽鹽排泄減少，肝細胞在體外內毒素下培養也顯示TNF-α與減少的Na+-K+-ATP酶依賴膽紅素攝取呈時間-劑量依賴關系［23］。另有研究認為，肝細胞膜上膽紅素轉運載體的表達減少和功能障礙亦是膽汁淤積的一個原因［22］。

3.3 凝血功能障礙 膿毒癥重要病理生理機制之一就是全身凝血系統活化，抗凝血因子消耗，纖溶系統受抑，內皮損傷和炎癥反應。膿毒癥肝功能不全，抗凝血酶（AT）HS系統、蛋白C（PC）系統在肝臟合成受阻，參與了膿毒癥凝血功能障礙的發生。凝血酶原時間己常規作為監測急性肝細胞功能障礙的有用指標。

3.4 肝臟清除功能障礙 肝臟的清除功能與其生物轉化功能和微循環灌注有關。損害的肝細胞降低了肝臟的這種能力。Lee等［24］發現動物CLP后24 h可見明顯細胞色素P450濃度下降，且與膜系統的脂質過氧化密切相關，提示膜脂質過氧化引起的細胞色素P450減少是膿毒癥肝藥物代謝障礙的原因之一。肝細胞損害、Kupffer細胞功能抑制，亦導致肝解毒功能障礙。膿毒癥患者肝臟清除功能障礙常可導致藥物性肝損害的發生，而膿毒癥患者臨床治療中又需要大量的藥物，故臨床治療膿毒癥時藥物性肝損害的情況應該引起高度重視，并進一步深入研究。

4 膿毒癥相關肝損傷的中醫藥治療思路

中醫學雖無膿毒癥的概念，但膿毒癥根據中醫學理論，應該屬于熱毒癥范疇，熱毒熾盛，邪實正虛，預后不佳。結合現代研究，膿毒癥合并肝損傷以黃疸為主要表現，應屬于中醫學黃疸中的“急黃”，《金匱要略》曰：“脾色必黃，瘀熱以行”。隋·巢元方《諸病源候論》謂：“因為熱毒所加，故卒然發黃，心滿氣喘，命在傾刻，故云急黃也”。膿毒癥相關肝損傷總體上屬于黃疸范疇，故以濕熱為主要病因，但又與病毒性肝炎等所致黃疸有所不同，本病的特點是熱毒熾盛，進展較快，極易耗傷氣陰，故中醫治療應該抓住本病熱、毒、瘀三大特點，注重清熱解毒、活血化瘀。Kupffer細胞在本病的發生中具有重要的作用，而Kupffer細胞從中醫學角度，應該屬于三焦的范疇，因此，清利三焦應該作為重要的治法。同時，中醫學認為，黃疸的發生病位在脾，脾胃為氣血生化之源，健脾固本也應該是膿毒癥虛證應該考慮的問題。膿毒癥西醫治療原則是液體復蘇，而大量液體的輸注必然會對水液代謝造成一定的影響，而藥物性肝損害也可能加重膿毒癥相關肝損傷，因此用藥應該充分考慮到不良反應。同時，也進一步說明，本病的中醫治療應該考慮到三焦氣化，使水濕之邪得以出路，這也正合乎中醫利濕退黃的治療方法。關于膿毒癥相關肝損傷的中醫病因病機及治法等問題，尚有待開展大樣本的前瞻性研究進行驗證，以上僅就現代醫學的研究基礎提出本病的初步治療思路，尚有待深入研究。

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（2014-02-17收稿 責任編輯：洪志強）

Treatment Thoughts of Traditional Chinese Medicine in Sepsis Related Liver Injury

Yang Wei1，Liu Qingquan1，Yang Huasheng2
（1 Beijing TCM Hospital，Capital Medical University，Beijing 100010，China；2 Beijing You'an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China）

Sepsis is a common complications after serious infection or trauma，sepsis can cause multiple organ dysfunction.Liver injury is a common complication of sepsis，and play a very important link in the process of the development of multiple organ dysfunction.Sepsis related liver injury have higher incidence，is a characteristic early warning indicators for the prognosis of sepsis，can be used as an independent risk factor.In the pathogenesis of sepsis related liver damage is mainly caused by inflammatory cytokines released hepatocellular dysfunction，including liver cell necrosis and apoptosis，regeneration barrier，microcirculation，energy metabolic disorders，etc.Liver Kupffer cells plays an important regulatory role in the liver cell injury and liver dysfunction，hepatic stellate cells also involved in this process.Sepsis combined liver injury mainly show elevated serum aminotransferase and alkaline phosphatase，and mild to moderate high blood bilirubin.Sepsis related liver injury belongs to the category of disease of toxic heat in TCM theory，belong to the emergency and violation of jaundice.Important role in the pathogenesis of Kupffer cells，belongs to the category of the sanjiao（triple energizer）disease.Therefore，clear the sanjiao（triple energizer）should be as an important treatment of the disease.

Sepsis；Liver injury；Traditional Chinese Medicine

R256.4

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.03.008

國家“十二五”科技重大專項（編號：2013ZX09102026）

劉清泉，E-mail：liuqingquan2003＠126.com，電話：（010）52176766