雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌聯合三聯療法根除幽門螺桿菌效果觀察

孫樹申，杜紹山

(天津市津南區咸水沽醫院，天津300000)

由于抗生素的廣泛使用，HP耐藥率不斷增加，標準三聯療法HP根除率逐漸下降。益生菌聯合三聯療法治療HP感染已取得一些成果，特別是在降低不良反應方面［1］。益生菌輔助根除HP的療效與所選用菌株類型密切相關。2012年8月～2014年5月，我們分別用雙歧桿菌活菌膠囊、復方嗜酸乳桿菌片輔助三聯療法根除HP，現比較其效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 270例HP感染者。男126例、女134例，年齡18～70歲。消化性潰瘍84例，胃癌家族史30例，慢性活動性胃炎78例，功能性消化不良74例。入選標準:①年齡18～70歲，均行電子胃鏡檢查、經快速尿素酶實驗(RUT)或13C尿素酶呼氣試驗(13C-UBT)結果為HP陽性;②患者為消化性潰瘍、胃癌家族史、慢性活動性胃炎或功能性消化不良者;③既往無正規HP根除治療史;④患者對研究方案知情并同意。排除標準:①嚴重的心肝腎功能不全、自身免疫情況低下者;②治療前4周內用過鉍劑、抗生素者，治療前2周內用過H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑者;③對研究使用藥物過敏者;④妊娠或哺乳期婦女。隨機分為A、B、C組，各90例。

1.2 HP根除及效果評價方法 A組患者口服泮托拉唑40 mg+阿莫西林1 000 mg+左氧氟沙星200 mg，2次/d;B組在A組基礎上加服雙歧桿菌活菌膠囊700 mg，2次/d;C組在A組基礎上加服復方嗜酸乳桿菌片1 000 mg，3次/d。均用藥14 d。復方嗜酸乳桿菌片、雙歧桿菌活菌膠囊在抗菌藥服用3 h后口服。治療結束4周后復查13C-UBT，陰性者視為HP根除成功。門診或電話隨訪觀察患者不良反應發生情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件。計數資料以百分率表示，HP根除率以按方案(PP)分析和按意向治療(ITT)表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HP根除率 三組各入組90例，A組完成隨訪88例，根除成功58例;B組完成隨訪87例，根除成功60例;C組完成隨訪88例，根除成功72例。HP根除率按方案(PP)分析A、B、C組分別為65.9%、69.0%、81.8%;按意向性(ITT)分析 A、B、C 組分別為64.4%、66.7%、80.0%。B 組 HP 根除率按 PP、ITT分析與A組相比P均＞0.05，C組HP根除率按 PP、ITT分析均高于 A、B 組(P 均 ＜0.05)。

2.2 不良反應 A組出現腹脹6例、腹瀉5例、惡心3例、腹痛4例、頭痛2例，不良反應發生率22.7%;B 組分別為 3、0、2、1、0、6 例和 6.9%;C 組分別為2、1、1、2、1、7 例和 8.0%。B、C 組不良反應發生率低于A組(P均＜0.05)，B、C組不良反應發生率差異無統計學意義。

3 討論

全球超過一半以上人口感染HP，中國自然人群HP的感染率約54.76%，現癥感染率范圍為42% ～64%［2］。MaastrichtⅣ共識和我國第四次幽門螺桿菌感染處理共識報告［3，4］中推薦含鉍劑四聯療法作為一線根除HP治療方案，但該方案的安全性問題不應忽視。HP根除失敗的常見原因為HP對抗生素的耐藥和根除治療中發生不良反應［5］。

Tong等［6］完成了一項包含1 671例患者的薈萃分析，結果顯示有5% ～30%患者在接受HP根除治療時會因發生不良反應中止治療。接受HP根除治療時無論是三聯或四聯療法均有兩種抗生素的大劑量聯合應用，可導致腸道菌群失調，引起抗生素相關性腹瀉，嚴重時可致艱難梭菌感染。質子泵抑制劑的應用在提高胃內pH值、增加抗生素藥效、減少胃酸分泌的同時，也可明顯降低胃酸對過路菌的殺滅作用，使致病菌過度繁殖，將食物中的硝酸鹽還原為亞硝酸鹽，促進N-亞硝基化合物的生成，并產生大量毒素，直接損害消化道黏膜。鉍劑長期服用，可引起包括腎小管壞死等腎實質損害、肝細胞脂肪變性、中樞神經系統毒性等，尤其是腎功能不全者和老年人使用鉍劑更應慎重。益生菌可改善宿主黏膜表面微生物菌群，減少致病菌毒素分泌，修復黏膜，降低根除HP治療中的不良反應。本研究結果顯示，雙歧桿菌活菌膠囊或復方嗜酸乳桿菌片聯合三聯療法，可將不良反應發生率從單純三聯療法的22.7%降低至 6.9%和 8.0%。

Yasar等［7］報道嗜酸乳桿菌聯合三聯療法可提高HP根除率，本研究結果與其一致。可能機制為:①產生抗HP活性的細菌素、乳酸、過氧化氫等［8］;②與黏膜上皮細胞相互作用而密切結合，與HP發生競爭性“奪位”作用，或分泌一些活性物質覆著于胃黏膜對抗HP的黏附與定植［9］，減少HP的定植密度;③降低黏膜通透性，加強抗HP感染的黏膜屏障;④降低胃黏膜 IL-8、IFN-γ水平，減輕中性粒細胞趨化和脫顆粒導致的炎癥反應，還可誘導抗炎因子，如IL-4、IL-10等產生，從而減輕組織損傷和胃黏膜局部炎癥反應［10］。

乳酸桿菌是人類胃內主要的微生物菌群。每克復方嗜酸乳桿菌片含嗜酸乳桿菌107CFU，其能耐受胃酸和膽汁的酸堿性破壞，耐受胃蛋白水解酶的化學性水解，能成功定植在人類胃內的非泌酸區成為優勢菌群，而HP的感染部位也為非泌酸區，作為自然菌群在胃黏膜上能有效抑制HP生長，故可更好的發揮抗HP的作用。雙歧桿菌活菌膠囊每粒含青春型雙歧桿菌活菌5×108CFU，雖在活菌數量上較復方嗜酸乳桿菌片更有優勢，但本研究結果顯示雙歧桿菌活菌膠囊聯合三聯療法，并未提高HP根除率，其可能原因為，雙歧桿菌主要定植在下胃腸道，其不能與HP競爭黏附于胃黏膜結合位點，產生"奪位"作用。抗生素可與細菌類益生菌的核蛋白體結合產生抑殺作用，雖本研究中雙歧桿菌活菌膠囊與抗生素間隔3 h后使用，但其活性是否受抗生素影響仍未知。

［1］Wang ZH，Gao QY，Fang JY.Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing Probiotic Compound Preparation in Helicobacter pylori Eradication Therapy［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47(1):25-32.

［2］張萬岱，胡伏蓮，蕭樹東，等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調查［J］.現代消化及介入診療，2010，15(5):265-270.

［3］Malfertheiner P，Megraud F，O＇Morain CA，et al.Management of Helicobacter pylori infection:the Maastricht IV/Florence Consensus Report［J］.Gut，2012，61(5):646-664.

［4］中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組，全國幽門螺桿菌研究協作組.第四次全國幽門螺桿菌感染大會共識［J］.中華內科雜志，2012，51(10):832-837.

［5］Medeiros JA，Pereira MI.The Use of Probiotics in Helicobacter pylori Eradication Therapy［J］.J Clin Gastroenterol，2013，47(1):1-5.

［6］Tong JL，Ran ZH，Shen J，et al.Meta-analysis:the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25(2):155-168.

［7］Yasar B，Abut E，Kayabibi H，et al.Efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication Therapy［J］.Turk J Gastroenterol 2010;21(3):212-217.

［8］胡伏蓮，周殿元.幽門螺桿菌感染的基礎與臨床［M］.3版.北京:中國科技出版社，2009:635-644.

［9］何晨熙，劉改芳，孔聰聰，等.益生菌聯合三聯療法根除幽門螺桿菌療效研究［J］.臨床薈萃，2014，29(1):28-31.

［10］趙東，徐桂芳，鄒曉平.益生菌對感染幽門螺桿菌的C57BL/6小鼠胃黏膜IL-8、IFN-γ以及IL-4、IL-10的調節效應［J］.胃腸病學，2012，17(5)，271-275.