黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑所致神經及血液毒性的治療效果觀察

邱泗安，姜秀清

(兗州市中醫醫院，山東兗州272100)

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥，是常用的抗腫瘤藥物。但其具有神經毒性及血液毒性，目前尚缺少理想的治療方案，限制了其臨床應用。2011年1月～2012年7月，我們觀察了黃芪桂枝五物湯加減對奧沙利鉑引起的神經及血液毒性反應的治療作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2012年7月于我院腫瘤科就診的胃腸道腫瘤患者50例，其中胃癌26例、結腸癌10例、直腸癌14例，其中男34例、女16例，年齡31～75歲、平均54歲。按就診先后順序交叉分為治療組28例、對照組22例。納入標準:均經病理組織學確診;年齡≤75歲;一般情況較好，符合化療指征;均采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣聯合替加氟方案化療，奧沙利鉑應用規范、合理;化療前血紅蛋白≥100 g/L。排除其他疾病引起的末梢神經損傷者。兩組性別比例、年齡等方面差異均無統計學意義。

1.2 治療方法 兩組均采用奧沙利鉑化療方案:第1日奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL靜滴3 h;第1～5日亞葉酸鈣200 mg/m2加入生理鹽水250 mL靜滴2 h;第1～5日替加氟1 g加入生理鹽水500 mL靜滴3 h，21 d為一周期。對照組化療首日起口服甲鈷胺片500 pg，3次/d，連服10 d。治療組化療首日起開始服用黃芪桂枝五物湯加減，即以黃芪桂枝五物湯為基本方，辯證加減治療。基本方中藥物組成:黃芪30 g，黨參、芍藥各20 g，桂枝、當歸、延胡索各 10 g，白術、姜黃各 9 g，生姜3片，大棗5枚。加減:胸脅脹悶、急躁易怒者加柴胡、香附、川芎各10 g;上肢麻木重者加羌活、地龍各15 g;下肢麻木重者加獨活、牛膝各15 g;脾胃虛弱者加茯苓、山藥各15g;肝腎虧虛者加五加皮、杜仲各10 g;血紅蛋白低者加阿膠、熟地黃、肉蓯蓉各10 g。每劑煎300 mL，分三次均于飯后30 min服下;1劑/d，連服 10 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經毒性發生率 化療4周期后，觀察感覺異常情況。神經毒性反應分級按Levi標準評定。0級:無;1級:感覺異常或感覺遲鈍，遇冷引起，1周內可完全消退;2級:感覺異常感覺遲鈍，21 d內可完全消退;3級:感覺異常或感覺遲鈍21 d內不能完全消退;4級:感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。

1.3.2 血液毒性發生率 化療4周期后，檢查兩組患者血常規，觀察白細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少情況，計算血液毒性發生率。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 神經毒性發生率 治療組發生神經毒性為0級22例、1級3例、2級2例、3級1例、4級0例，總發生率21.4%;對照組分別為11、6、3、2、0 例及50.0%。治療組感覺神經毒性發生率低于對照組(P＜0.05)。

2.2 血液毒性發生率 治療組白細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少的發生率分別為35.7%(10/28)、10.7%(3/28)、25.0%(7/28)，對照組分別為40.9%(9/22)、31.8%(7/22)、36.4%(8/22)。治療組血紅蛋白降低的發生率低于對照組(P＜0.05)。

3 討論

奧沙利鉑的外周神經毒性包括兩類:給藥后對寒冷敏感的速發型感覺異常癥狀和多周期用藥后出現的蓄積性遲發型感覺神經障礙［1］。奧沙利鉑的神經毒性發生機制尚不明確，目前認為可能的機制有:奧沙利鉑代謝產物草酸鹽對鈉離子通道的影響［2］及奧沙利鉑引起脊神經后根神經節內感覺神經元的損傷［3］。近年來，隨著奧沙利鉑的廣泛應用，有關其神經毒性的報道也逐漸增多。末梢神經損傷主要表現為指(趾)麻木不仁、遇寒則重、體乏身倦、面色淡黃、舌淡苔薄白、貧血表現，祖國醫學認為此乃陽氣不足、陰血亦弱、復有外寒傷于經絡、血脈不利所致。外周感覺神經病變屬中醫學“麻木”、“痹證”、“血痹”范疇，治療當用黃芪桂枝五物湯。此方出自《金匱要略》，由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗五味藥物組成，具有益氣溫經、和營通痹的功效。本研究基礎方中，黃芪甘溫益氣，補在表之衛氣，桂枝散風寒而溫經通痹，與黃芪配伍，益氣溫陽，和血通經;桂枝得黃芪益氣而振奮衛陽;黃芪得桂枝，固表而不致留邪;芍藥養血和營、黨參益氣養血、當歸補血活血、延胡索活血散瘀行氣而通血痹，與桂枝合用，調營衛而和表里;白術具有促進造血之功效;姜黃可行氣破瘀，通經止痛;生姜辛溫，疏散風邪，以助桂枝之力;大棗甘溫，養血益氣，以資黃芪、芍藥之功;與生姜為伍，調和諸藥。有研究［4］從動物實驗角度驗證了黃芪桂枝五物湯對髓鞘變性有保護作用，為黃芪桂枝五物湯預防奧沙利鉑外周神經毒性提供了理論依據。此外，現代藥理學認為黃芪桂枝五物湯能夠顯著增強免疫功能低下小鼠的遲發型超敏反應強度［5］。目前有大量研究顯示［6，7］，黃芪桂枝五物湯在預防奧沙利鉑外周神經毒性方面具有一定療效。本研究發現，黃芪桂枝五物湯加減可以降低奧沙利鉑所致神經毒性發生率，但其具體機制尚需要進一步探討。

化療所致的骨髓抑制按中醫辯證分型屬“脾腎虧損”范疇，中藥中阿膠、黨參、當歸等可溫補脾腎，補骨生髓。阿膠的主要成分是蛋白質，含有豐富的氨基酸如賴氨酸、精氨酸、組氨酸、甘氨酸等，易于人體的吸收，又提供了充足的造血原料，保護骨髓的造血系統。黨參含多糖類、維生素B1、維生素B2、多種人體必須的氨基酸、黃芩素葡萄糖甙、皂甙及微量生物堿、微量元素等，能增強機體抵抗力，使紅細胞、血紅蛋白增加，對化療、放療所引起的白細胞下降有提升作用。白芍配當歸可補血和營，養血補血，和血斂肝，使營血充盈。桂枝具有補元陽、通血脈、暖脾胃之功效，與當歸配伍，可補腎陽，補骨生髓。現代藥理學研究表明，黃芪、黨參均能提高小鼠對缺氧的耐受能力，提高抗氧化能力，清除自由基［8］。已有研究顯示，黃芪、黨參、阿膠等中藥在化療后骨髓抑制方面具有一定療效［9，10］。本研究發現，黃芪桂枝五物湯加減在治療化療后白細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少的方面具有一定作用，尤其是在降低血紅蛋白減少發生率方面療效顯著，提示黃芪桂枝五物湯加減防治化療引起的血紅蛋白降低方面具有一定療效。

綜上所述，黃芪桂枝五物湯加減能降低奧沙利鉑神經毒性的發生率，并在防治化療引起的血紅蛋白降低方面具有一定療效，值得臨床推廣。但本研究樣本較少，缺乏大樣本的臨床觀察和隨機對照試驗證實，其具體作用機制尚未明確，有待進一步研究。

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［5］趙桂華，唐其風.黃芪桂枝五物湯對小鼠的免疫調節作用［J］.中國冶金工業醫學雜志，2006，23(6):708.

［6］胡廣銀，江瑾.黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑神經毒性觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2010，19(11):1350-1351.

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