中醫藥調控腫瘤微環境的研究進展

周 航 鄧海濱

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海，200032）

綜 述

中醫藥調控腫瘤微環境的研究進展

周 航 鄧海濱

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海，200032）

腫瘤微環境的變化是造成腫瘤惡化、轉移、復發的重要因素。針對腫瘤微環境中的低氧、低pH、間質高壓、生長因子等因素對其調控，可在一定程度上、克服免疫耐受、促進腫瘤內部血管正常化、抑制腫瘤干細胞的增殖與分化，從而提高療效。因此，從腫瘤微環境的角度出發，運用中醫藥對腫瘤的微環境進行整體調控，可能會為探尋治療腫瘤的方法提供一條新的途徑。

腫瘤微環境；中醫藥治療

近年來，腫瘤微環境成為了腫瘤治療研究的新的熱點。腫瘤的微環境是一個復雜的系統，它由腫瘤細胞、基質細胞（包括成纖維細胞、免疫和炎性細胞、脂肪細胞、膠質細胞、平滑肌細胞以及一些血管內皮細胞等）和細胞外基質等共同構成［1］。與人體內環境不同，腫瘤微環境具有低氧、低pH、間質高壓、多種生長因子和蛋白水解酶產生、炎性反應以及免疫抑制等生物學特征，被認為是腫瘤增殖、侵襲、遷移、黏附及新生血管形成的重要原因。腫瘤微環境中的腫瘤基質以及一些腫瘤細胞外的其他成分分泌或表達的細胞因子、蛋白酶或受體等相互作用改變了組織間的滲透壓，影響腫瘤組織的營養代謝環境，并發揮出免疫炎性作用，促進腫瘤新生血管生成，從而形成了腫瘤的侵襲和轉移。目前對于腫瘤的治療大多是針對腫瘤細胞本身的治療，因此，有人提出，從調控腫瘤微環境的角度出發，通過促進腫瘤內部血管正常化、克服免疫耐受、逆轉耐藥性等手段糾正腫瘤內環境的紊亂狀態，保持腫瘤微環境內部的相對平衡，防止腫瘤的進一步惡化，進而達到治療目的［2］。這種觀點與中醫學理論中“整體治療”的理念相吻合：整體治療，就是根據中醫學“整體觀念”，從宏觀到微觀，由整體到局部探討治療的原則和方法，強調兼顧局部和整體。對于腫瘤的治療來說，不僅要關注治療腫瘤本身，也要探索促進腫瘤生長的微觀環境中的各因素，從而制定多角度多靶點的治療方案。本文就近年來運用中醫藥調控腫瘤微環境的研究進展作一綜述。

1 腫瘤微環境的機制

正常細胞與其周圍的組織環境之間存在動態平衡，兩者共同作用可以調控細胞活性，決定細胞增殖、分化、凋亡以及細胞表面相關因子的分泌和表達［3］。而腫瘤生長則是打破這一平衡，建立適合腫瘤細胞生長的環境。當腫瘤微環境中的間質細胞被腫瘤細胞轉化時，在其周圍產生大量的生長因子、細胞趨化因子及基質降解酶，進而通過免疫抑制和炎癥反應、誘導新血管生成、孕育腫瘤干細胞等方式促進腫瘤的發生與惡化。

1.1 免疫抑制和炎癥反應 機體的免疫監視機制能夠識別腫瘤細胞，從而有效地清除或者控制腫瘤細胞的生長，但是在與機體免疫系統相互作用過程中，腫瘤細胞一方面通過不斷發生突變，產生新的腫瘤細胞變種來逃避機體免疫的攻擊，還會獲得對免疫監視的抗性，甚至是對機體抗腫瘤免疫反應的抑制能力，形成免疫抑制。研究表明：腫瘤微環境內存在許多因素參與腫瘤組織與免疫系統的相互作用，通過局部效應細胞功能障礙、抑制性免疫調節、細胞因子的免疫負調節作用、抑制性配體受體反應以及腫瘤微環境中T細胞代謝活性的負調節等方式形成腫瘤微環境的抑制性免疫效應。如局部效應細胞CD8+T細胞在腫瘤微環境中活性受到抑制，表現為細胞因子分泌不足，不能發揮細胞毒作用；CD4+、CD25+T細胞（Treg細胞）、B細胞抑制性免疫調節；IL－10、TGF－β細胞因子通過阻礙募集樹突細胞、阻斷T細胞向細胞毒效應細胞的轉換等多重機制抑制免疫系統對腫瘤組織的作用；抑制性受體CTLA－4與協同刺激信號B7結合后可抑制T細胞的功能；NK細胞、IL－22、TNF－α、IFN－γ、IL－10和IL－2等腫瘤微環境中T細胞代謝活性的負調節等均參與腫瘤微環境中的免疫抑制反應［4－7］。

1.2 誘導新血管生成 腫瘤在生長與轉移的過程中，在沒有血管提供氧氣和營養的情況下生長不會超過2 mm3，因此腫瘤的持續生長需要新的血管系統生成。腫瘤血管生成是一個包括血管內皮的細胞增殖、遷移及胞外基質降解的多步驟復雜過程。多種促血管生成因子如血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth factor，VEGF）、血小板源性生長因子（Platelet－Derived Growth Factor，PDGF）、轉化生長因子（Transforming Growth Factor，TGF）、表皮細胞生長因子（Epidermal Growth Factor，EGF）、成纖維細胞生長因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）等，從已存在血管處誘發新生血管，并招募骨髓中的內皮細胞聚集于新生血管處，以生成新的血管系統滿足腫瘤生長、增殖及轉移的需要。在這個過程中，還依賴于腫瘤細胞、基質細胞和內皮細胞之間復雜的交互作用，通過一系列粘著分子蛋白水解酶如基質金屬蛋白酶－2（MMP－2）、基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）等，穿過臨近的血管或淋巴管的內皮細胞基底膜，在新的機制中形成繼發性腫瘤。

血管內皮細胞增殖同時，腫瘤血管生成亦受血管生成抑制因子的調控，其主要包括蛋白－血管抑素、血小板反應素1、血小板反應素2、內皮抑素、血小板因子－4（PF－4）等，其中血管抑素的作用最為突出，具有強烈的抗腫瘤血管生成作用。在T241纖維肉瘤小鼠的體外實驗中，血管抑素對原發腫瘤的抑制率可達77%，而且在切除原發腫瘤后，約70%的肺轉移灶保持休眠狀態達個2至5個月［8］。

1.3 孕育腫瘤干細胞 腫瘤干細胞是存在于腫瘤組織中的一小部分具有干細胞性質的細胞群體，具有無限自我更新、分化、增殖和腫瘤形成能力，是腫瘤復發和轉移的根源。構成微環境的多種間質細胞、生長因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶、VEGF、間質細胞衍生因子等可溶性分子，以自分泌或旁分泌形式影響腫瘤的發生進展，干擾腫瘤細胞的信號傳導通路［9］。研究表明，正常組織干細胞的增殖分化是受相關信號通路調控的，而腫瘤干細胞與正常組織干細胞具有相同的生長調控信號通路，如Wnt，Notch，Shh和Bmi－1等。此外，腫瘤組織紊亂的血管狀態以及炎性環境成了腫瘤局部低氧的微環境，一方面抑制細胞分化，另一方面增加細胞對放化療的抵抗，同時通過低氧誘導因子誘導新生血管形成和腫瘤干細胞表型，干細胞樣腫瘤細胞數目增多，從而增強了腫瘤細胞自我更新和向遠端轉移的能力，成為腫瘤復發的根源［10］。

2 中醫藥對腫瘤微環境的調控

針對腫瘤微環境形成的不同機制，目前運用中醫藥調控腫瘤微環境的側重點各有不同。目前研究的熱點主要集中在克服免疫抑制，建立正常免疫機制；抑制新生血管，促進腫瘤內部血管正常化；抑制腫瘤干細胞增殖與分化等治療方法上。

2.1 克服免疫抑制，恢復正常免疫機制 由于腫瘤微環境中的免疫抑制因子的作用，使得腫瘤細胞逃離免疫機制的監視，因此多數腫瘤患者在患病的過程中始終處于免疫功能低下的狀態。中醫將這種免疫功能低下的狀態認為是正氣虛弱。因此，中醫學認為扶助正氣對于調控和防治腫瘤的侵襲與轉移具有重要意義。

徐振曄［11］通過長期臨床實踐的總結，根據肺癌患者發病年齡多為中老年病人且多伴有精氣虛損的特點，提出運用“益氣養精法”防治晚期肺癌，并以益氣養精、解毒散結為原則創制出肺巖寧方。張銘等［12］以肺巖寧方治療晚期非小細胞肺癌，對30例精氣虧虛的患者治療2個月，觀察患者CD4+、CD25+、CD3、CD4、CD8、NK以及中醫證候的變化。結果顯示肺巖寧方可以提高晚期非小細胞肺癌患者CD3、CD4及NK細胞水平，同時顯著降低CD4+、CD25+調節性T細胞水平，對中醫證候改善的總有效率為87%，同時觀察到治療前后中醫證候積分與CD4+CD25+調節性T細胞水平具有正相關性。由此認為肺巖寧方可以明顯改善患者細胞免疫功能，這可能是肺巖寧方抑制腫瘤生長以及抗侵襲轉移的作用機制之一。

崔澂［13］等研究青蒿琥酯（Artesunate，ART）、苦參素（Matrine N－Oxide，MOX）對Colon26腫瘤細胞免疫抑制的影響，通過制備經ART、MOX作用后的Colon26再培養上清，同時以不經中藥作用的Colon26相應上清作對照，測定對小鼠脾細胞中NK細胞的殺傷，ConA誘導轉化，CD4+、CD8+表達的影響以及TGF－β1、VEGF、IL－4、IL－6和IL－10的含量，并分析這兩種中藥下調Colon26分泌免疫抑制物質與上清免疫抑制之間的關系。結果顯示，經過ART及MOX作用后，Colon26培養上清對小鼠脾細胞轉化的抑制均與TGF－β1含量正相關；ART作用后，Colon26培養上清對NK細胞殺傷的抑制與IL－10含量正相關。提示ART和MOX可能通過抑制免疫抑制物質的分泌的途徑來逆轉Colon26腫瘤細胞的免疫抑制作用，由此推斷這可能是ART和MOX的抗瘤機制之一。

張曉思［14］等研究黃芩、白術對著床期小鼠IFN－γ、IL－10及NO含量的影響。對45只8周齡母鼠隨機分組，并分別以生理鹽水和不同濃度的黃芩、白術煎液灌胃，并檢測其血清樣本中的IFN－γ和IL－10含量，一氧化氮合成酶（NOS）的含量。結果顯示，中藥各組IFN－γ含量顯著低于對照組，而IL－10含量顯著高于對照組。各中藥組NOS含量也低于對照組，各中藥組之間有極顯著的統計學意義。由此可知，中藥黃芩、白術特別是低濃度的黃芩、白術可能會影響Th細胞因子的分泌。

于明薇［15］等通過復制C57BL/6小鼠Lewis肺癌動物模型，動態觀察蘇木、蘇木+黃芪抑瘤率、肺轉移抑制率，檢測小鼠脾CD4+、CD25+、Treg、Foxp3、CTLA－4mRNA表達。結果顯示：蘇木組6 d、蘇木+黃芪組10 d瘤重低于荷瘤對照組；蘇木+黃芪組20 d肺轉移抑制率為77.75%；15 d蘇木+黃芪組小鼠脾CD4+、CD25+細胞表達低于荷瘤對照組；蘇木+黃芪組荷瘤小鼠瘤組織CTLA－4、Foxp3mRNA表達及脾CD4+、CD25+分選后細胞Foxp3 mRNA表達低于荷瘤對照組。從而得出益氣活血中藥組方蘇木+黃芪可調節荷瘤小鼠脾Treg及相關調控分子表達，并且可能在淋巴組織和腫瘤微環境中有調控作用。

2.2 抑制新生血管，促進腫瘤內部血管正常化 臨床上腫瘤患者經常出現血液黏稠度增高、凝血機制的活化、抗凝機制的減弱等。這與傳統醫學中“瘀血內阻”有著類似的機制。近年來研究證實，通過中醫藥干預腫瘤血管新生，一方面可以改善血管空間構筑，有利于血液正常代謝和治療藥物抵達病所［16］；另一方面可以調整細胞黏附分子的表達狀態，抑制血小板聚集，提高纖溶系統活性，抑制癌栓著床［17］。

鄧海濱［18］等運用肺巖寧方對Lewis肺癌小鼠的腫瘤生長進行干預，觀察肺炎寧方對其瘤灶抑制率、肺轉移灶抑制率、腫瘤VEGF及其受體Flt－1和KDR蛋白水平的表達。發現肺巖寧組在瘤重、抑瘤率、降低轉移灶發生率等方面均優于對照組，并且能夠顯著降低腫瘤VEGF及其受體KDR水平。提示肺巖寧方具有抑制荷瘤小鼠腫瘤生長及抗轉移作用，并能夠減少腫瘤Flt－1表達，由此認為：肺巖寧方具有抑制肺癌侵襲轉移的作用，并認為其機制可能是通過干擾VEGF與其受體（主要是KDR）的相互作用實現的。

楊振江［19］等以活血化瘀復方瘀毒清研究其對腫瘤血管生成的影響及其作用機制。通過觀察小鼠腫瘤MVD及VEGF，MMP－2蛋白表達等指標的變化。結果顯示，對照組黑色素瘤組織中FV III表達較強，血管生成豐富；BI6黑色素瘤組織中的VEGF、MMP－2蛋白表達均呈強陽性，而瘀毒清可明顯抑制BI6黑色素瘤血管生成，其高、低劑量組VEGF、MMP－2蛋白表達均下降，由此可以推斷瘀血毒清有一定的抑制血管生成的作用，能抑制腫瘤細胞中的VEGF、MMP－2蛋白表達。

張前［20］等通過觀察紅花中提取分離的羥基紅花黃色素A對CAM組織中堿性bFGF、VEGF及其受體VEGF2R（flt21）的mRNA表達的影響來探索中藥紅花對新生血管的抑制作用。結果發現羥基花黃色素A能使CAM血管數明顯變細減少并能顯著抑制CAM組織中bFGF、VEGF及VEGF2R（flt21）的mRNA表達。從而認為羥基紅花黃色素A能顯著抑制CAM新生血管生成，其作用機制之一是通過抑制bFGF、VEGF及VEGF2R（flt21）的mRNA表達來實現的，由此推測羥基紅花黃色素A可能是一種很有潛力的血管生成抑制劑。

張藝凡［21］等應用化瘀通絡中藥鱉甲煎丸對肝纖維化大鼠模型進行治療，研究其作用機制及其對PDGF及Ras信號轉導通路的影響。將48只大鼠按體重隨機組，并對各組大鼠肝組織的PDGF水平、肝組織Ras進行檢測。結果顯示：與正常組相比，余各組大鼠肝組織PDGFmRNA、RasmRNA含量均升高，其中模型組含量最高，中藥低劑量組次之，西藥組、中藥中劑量組再次之，中藥高劑量組含量表達最低；與模型組相比，余各組肝組織PDGFmRNA、RasmRNA含量的表達均較低；與西藥組相比，中藥中劑量組與之差異無統計學意義；但中藥各劑量組之間比較有統計學意義，其中，中藥低劑量組表達較高，中藥中劑量組次之，中藥高劑量組肝組織PDGF mRNA、Ras mRNA含量的表達最低。由此可知，化瘀通絡中藥可明顯降低肝組織中PDGFmRNA的含量并減少Ras蛋白mRNA的表達。2.3 抑制腫瘤干細胞的增殖與分化 目前認為腫瘤干細胞可能來源于正常干細胞的突變，即正常干細胞突變形成腫瘤干細胞，而腫瘤干細胞具有無限的自我更新能力，其能夠產生與上一代完全相同的子代干細胞。中醫藥可以通過抑制腫瘤干細胞的增殖、分化從而達到抗腫瘤的目的。

王爽［22］等研究肺巖寧方對肺癌干細胞Wnt信號通路的影響，將分離出的SP+肺癌干細胞分隨機分組，予體外藥物干預后檢測β－catenin蛋白表達及SP+肺癌干細胞凋亡情況。結果顯示：分離的SP+、CD24+、IGF－1R+、CD133+細胞具有肺癌干細胞特性，分離的β－catenin蛋白完整；綜合治療組誘導SP+干細胞凋亡優于其他組，各組凋亡率分別為綜合治療組79.2%、肺巖寧方組21.3%、DDP組33.7%、對照組0.3%。由此認為，肺巖寧方聯合化療可以具有一定的誘導肺癌干細胞凋亡的作用。

曹治云［23］等觀察中藥復方解毒消癥飲（白花蛇舌草、山慈菇、夏枯草、苦參）和扶正抑瘤方（黃芪、靈芝、女貞子、山藥）對肝癌移植瘤小鼠腫瘤干細胞表達的影響，通過將建立ICR小鼠皮下肝癌移植瘤模型隨機分組，檢測腫瘤干細胞表面標志物c－kit和CD133的表達。結果顯示，給藥組瘤重明顯小于對照組，抑瘤率為19%；給藥組與對照組相比，c－kit和CD133的表達強度均降低，總陽性率降低。從而得出解毒消癥飲可以抑制腫瘤干細胞的表達，通過調控腫瘤干細胞使腫瘤細胞的分化、增殖及轉移受到抑制。

杜紅陽［24］等研究補腎益精中藥熟地黃的有效成分地黃多糖在誘導大鼠骨髓間充質干細胞（Bone marrow mesenchymal stemcells，BMSCs）過程中對Notch細胞信號通路的作用機制，取P3－P5代BMSCs分為正常對照組（CON組）和地黃多糖誘導組（RGP組），檢測各組Notchl蛋白、Jaggedl蛋白在各個時間點的表達，分析Notch信號通路相關分子mRNA的變化情況。結果顯示：BMSCs的增殖狀態有賴于Notchl蛋白一定程度的高表達，地黃多糖誘導BMSCs向神經細胞分化過程中，導致Notchl蛋白和其胞內段NICD表達降低，并影響Notch信號通路相關分子mRNA的表達。

3 討論

目前，多數學者的目光依舊集中在觀測腫瘤本身大小的變化。針對腫瘤細胞，通過化學治療、放射治療以及綜合治療等一系列治療方法在限制腫瘤細胞自身生長的同時也會產生如化療耐藥性，骨髓抑制等不良反應，使得治療不能延續。因此，通過改變腫瘤微環境進而控制腫瘤的生長與進展這一思路被越來越多的研究者所重視。隨著對腫瘤微環境的認識愈發成熟，中醫藥對腫瘤微環境的調控的許多機制逐漸被諸多研究者所認知與接受。通過運用中醫藥對腫瘤微環境進行調控，使腫瘤微環境達到“陰平陽秘”的平衡狀態，進而減緩腫瘤細胞分化速度，抑制腫瘤進展與惡化，延長腫瘤患者生存時間，提高患者生存質量。隨著分子靶向藥物的研究不斷進展，以腫瘤微環境為靶點的藥物也越來越受到臨床醫生的重視。發揮中醫藥治療的優勢，在深入研究腫瘤微環境在腫瘤發生發展中的機制，分析其調控腫瘤生長的關鍵靶點的基礎上，探索中醫藥是否能夠以腫瘤微環境為靶點進行靶向治療，切斷腫瘤與其生長的微環境之間的關系，將會是今后探索中醫藥調控腫瘤微環境的有效切入點，為腫瘤的臨床治療思路開辟一條新的道路。

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（2014－01－08收稿 責任編輯：徐穎）

Study Progress on Chinese M edicine Regulation of Tumor M icroenvironm ent

Zhou Hang，Deng Haibin
（Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM，Shanghai200032，China）

The change of the tumormicroenvironment is one of important factors that cause the aggravation，metastasis，and recurrence of the tumor.By controlling some of the factors such as the oxygen deficiency，the acid environment，interstitial cell voltage and some growth factors can overcome the immune tolerance，promote vascular normalization，and inhibit the proliferation and differentiation of tumor.Therefore，using Chinese herbs'mechanisms of anti-tumor to change the tumormicroenvironmentwill open up a brand new field for tumor treatment.

Tumormicroenvironment；Chinesemedicine

R246.5；R287

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.11.040

上海市衛生局科研基金項目（編號：2010224）；上海市衛生局中藥新藥及院內制劑研發項目（編號：2012Y004A）

鄧海濱（1972.12—），女，博士，副主任醫師，碩士生導師，研究方向：中醫藥治療惡性腫瘤，E－mail：shchinall＠163.com