半胱胺對(duì)機(jī)體免疫功能的影響及作用機(jī)理

張 磊 （山東省煙臺(tái)市牟平區(qū)畜牧獸醫(yī)工作站 264100）

邱少紅 （山東省煙臺(tái)市牟平區(qū)武寧畜牧獸醫(yī)工作站）

半胱胺對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)和對(duì)細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)兩個(gè)方面。調(diào)節(jié)途徑主要包括半胱胺自身的還原性巰基、耗竭生長(zhǎng)抑素及限制谷胱甘肽的合成等。

半胱胺(Cysteamine，CS)，又稱β-巰基乙胺，分子式為HSCH2CH2NH2，作為一種新型的非激素生理調(diào)節(jié)劑，對(duì)體內(nèi)消化、代謝、激素分泌[1]有重要的調(diào)節(jié)作用。半胱胺對(duì)免疫系統(tǒng)也有重要影響主要包括抗炎和促進(jìn)細(xì)胞免疫兩個(gè)方面。

1 半胱胺對(duì)炎癥反應(yīng)的影響

炎癥是粒性細(xì)胞在受傷或感染部位粘附、聚集的過(guò)程。這是一個(gè)由很多特殊因子如前炎癥因子、前列腺素、活學(xué)增活素、P物質(zhì)等調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程。前炎癥因子和活學(xué)增活素激活炎癥細(xì)胞和相關(guān)酶如一氧化氮合酶、二氫尿嘧啶脫氫酶(NADH)的活性，產(chǎn)生大量的活性氮(RNS)和活性氧族(ROS)，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、谷胱甘肽、線粒體、DNA等，使細(xì)胞壞死、凋亡，進(jìn)而清除那些被感染的細(xì)胞[2]。當(dāng)炎癥反應(yīng)只限于局部時(shí)，具有保護(hù)機(jī)體免受損傷和感染的作用。但是，炎癥反應(yīng)過(guò)度發(fā)生或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織造成損傷甚至引發(fā)多種疾病。因此，控制炎癥反應(yīng)的適度發(fā)生對(duì)機(jī)體恢復(fù)至關(guān)重要。

Gyires[3]的試驗(yàn)表明半胱胺可以抑制角叉藻聚糖引起的炎癥反應(yīng)，并得出此作用是半胱胺巰基(SH-)的作用。Kourounakis[4]等證明半胱胺與4種非甾體抗炎藥(雙氯芬酸、托滅酸、布洛芬、吲哚美辛)的化合物具有很強(qiáng)的抗炎抗氧化活性，能夠顯著減少使用非甾體抗炎藥時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，抑制胃腸潰瘍和炎癥反應(yīng)，起到抗炎和細(xì)胞保護(hù)的作用，這在臨床上具有重要意義。但半胱胺的抗炎作用很復(fù)雜。OMAR[5]等試驗(yàn)證明半胱胺的抗炎作用有劑量依賴性，對(duì)不同致炎因素引起的炎癥，其抗炎效果也不相同。皮下注射低劑量(12.5、25、50、100mg/kg)半胱胺，可長(zhǎng)期緩解角叉藻聚糖引起的炎癥反應(yīng)，抑制效果隨劑量的增加逐漸減弱(52.3、40、40.7、26.3%)。高劑量(300mg/kg)半胱胺的抗炎效果較差(16.2%)。提前4h注射高劑量半胱胺對(duì)角叉藻聚糖和福爾馬林引起的炎癥反應(yīng)沒(méi)有影響，但對(duì)組織胺引發(fā)的炎癥有抵抗作用。局部注射半胱胺有輕微的促炎作用。

半胱胺對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：其一、半胱胺的還原性巰基能有效的清除自由基如羥自由基和氧自由基，使DNA免受自由基攻擊，并通過(guò)化學(xué)調(diào)節(jié)或化學(xué)修復(fù)保護(hù)、修復(fù)DNA，對(duì)組織、細(xì)胞起到保護(hù)的作用[6]。其二、半胱胺是合成谷胱甘肽的限制性底物，后者通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境保護(hù)細(xì)胞免受ROS的損傷，減少細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度引起慢性炎癥反應(yīng)[7]。Pena[8]等證明谷胱甘肽的濃度與炎癥因子IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α的濃度呈負(fù)相關(guān)。其三、半胱胺是生長(zhǎng)抑素的耗竭劑，試驗(yàn)表明，生長(zhǎng)抑素是重要的抗炎肽，它抑制外周血白細(xì)胞體積及濃度，降低炎癥因子(IL-1、TNF-α)和神經(jīng)肽(SP、CRH)含量，300 mg/kg半胱胺降低組織生長(zhǎng)抑素含量，削弱生長(zhǎng)抑素的抗炎作用，因此，高濃度的半胱胺在一定程度上促進(jìn)炎癥的發(fā)生[9]。

2 半胱胺對(duì)細(xì)胞免疫的影響

研究表明，半胱胺對(duì)細(xì)胞免疫具有促進(jìn)作用。Tapank等發(fā)現(xiàn)在日糧中添加30、45mg/kg半胱胺可顯著提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)、血清溶血素水平和脾臟淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率[10]。沈贊明等證明口服半胱胺提高泌乳20-42周奶牛淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率和淋巴因子IL-2濃度[11]；每日從瘤胃 瘺管灌注包被的半胱胺CT2000(50mg/kgBW·d)能顯著提高山羊外周血淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，降低血清考的松水平[12]。口服半胱胺還改善手術(shù)創(chuàng)傷后的免疫抑制，緩解術(shù)后淋巴細(xì)胞刺激指數(shù)下降[13]。半胱胺對(duì)細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)也具有劑量依賴性。Bryant[14]等報(bào)道，給小鼠連續(xù)灌服低劑量半胱胺(12.5 mg/kg BW·d)3d后，其淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能得到顯著提高；高劑量半胱胺(300～400mg/kg BW·d)處理小鼠時(shí)，其淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能顯著降低。

半胱胺影響細(xì)胞免疫功能的作用機(jī)制：（1）半胱胺的直接作用。王建峰實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)衰老小鼠免疫能力提高的變化趨勢(shì)與小鼠機(jī)體抗氧化能力升高的趨勢(shì)相似，表明半胱胺可通過(guò)提高機(jī)體的抗氧化能力來(lái)提高小鼠的免疫能力[15]。同時(shí)，Sherilyn D等用半胱胺處理體外培養(yǎng)的外周血T淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)半胱胺對(duì)淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)有劑量依賴性，高濃度(400μM)半胱胺抑制T淋巴細(xì)胞活性，降低細(xì)胞內(nèi)IL-2mRNA表達(dá)和IL-2的分泌[16]。（2）生長(zhǎng)抑素具有廣泛的免疫抑制作用，半胱胺通過(guò)直接耗竭生長(zhǎng)抑素，提高生長(zhǎng)激素和IGF-1水平，后者直接刺激淋巴因子的釋放。有研究證實(shí)，半胱胺可提高雞十二指腸和空腸中iIEL和slgA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，而對(duì)回腸中slgA陽(yáng)性細(xì)胞影響較小，這恰好與SS細(xì)胞的分布規(guī)律是相符的[17]。（3）半胱胺是合成谷胱甘肽的限制性底物。Peterson[18]證明GSH能增加IL-12的濃度，促使Th細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，提高細(xì)胞免疫功能。Kinscherf[19]等發(fā)現(xiàn)當(dāng)谷胱甘肽濃度小于30nmol/mg時(shí)，CD4+和CD8+數(shù)量隨谷胱甘肽濃度的增加而增加，當(dāng)濃度大于30nmol/mg時(shí)，趨勢(shì)相反，說(shuō)明淋巴細(xì)胞數(shù)量與谷胱甘肽濃度呈劑量相關(guān)性。同時(shí)，他們也發(fā)現(xiàn)劇烈運(yùn)動(dòng)4周后，細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度減少的同時(shí)，CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降了30%，補(bǔ)充n-乙酰-1-半胱胺酸(NAC)可得到有效緩解。因此，免疫細(xì)胞功能與細(xì)胞內(nèi)巰基化合物(GSH、半胱胺)濃度有密切的聯(lián)系。另外，谷胱甘肽的抗氧化作用是細(xì)胞內(nèi)最重要的保護(hù)機(jī)制，也是免疫細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因子。Staal[20]等發(fā)現(xiàn)艾滋病患者血漿和細(xì)胞內(nèi)GSH濃度降低。

總之，半胱胺對(duì)機(jī)體的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞免疫具有重要的調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)途徑包括半胱胺的直接作用、耗竭生長(zhǎng)抑素、合成谷胱甘肽等。

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