順式-草酸-正丁胺/環(huán)戊胺合鉑（Ⅱ）的合成、表征及抗腫瘤活性

晉 杰 普紹平* 彭 娟 叢艷偉 張 琪 王詠梅

（昆明貴研藥業(yè)有限公司，云南省鉑族金屬抗腫瘤藥物工程技術(shù)研究中心，云南 昆明 650106）

順式-草酸-正丁胺/環(huán)戊胺合鉑（Ⅱ）的合成、表征及抗腫瘤活性

晉 杰 普紹平* 彭 娟 叢艷偉 張 琪 王詠梅

（昆明貴研藥業(yè)有限公司，云南省鉑族金屬抗腫瘤藥物工程技術(shù)研究中心，云南 昆明 650106）

為合成鉑配合物順式-草酸-正丁胺/環(huán)戊胺合鉑（Ⅱ），以順式-二碘-正丁胺/環(huán)戊胺合鉑(Ⅱ）為原料，先后與硝酸銀和草酸鉀反應合成標題產(chǎn)物。采用元素分析、MS-ESI+、1H-NMR和IR分析其組成和結(jié)構(gòu)，利用MTT體外檢測法進行了初步的體外活性評價。結(jié)果顯示合成的化合物結(jié)構(gòu)與理論一致，具有一定的體外腫瘤生長抑制活性。

鉑配合物；合成；抗癌活性

癌癥是一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病，目前治療癌癥主要有三大手段：手術(shù)治療、放療和化療，對發(fā)生全身多處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤只能依賴化療。化療的基礎(chǔ)是化療藥物，因此全世界各國每年都投入大量人力物力和財力進行抗癌藥物的研究。鉑類抗癌藥物由于其抗癌活性強，作用譜較廣，作用機制獨特，與非鉑類抗癌藥物不產(chǎn)生交叉耐藥性，因此被廣泛研究，是目前抗癌藥物研究的熱門領(lǐng)域之一。順鉑是第一個被批準上市的鉑抗癌藥物，在臨床上被廣泛應用。但順鉑嚴重的毒副作用限制了其在臨床上的應用。此外，一些腫瘤對順鉑有先天性或獲得性耐藥性，也限制了其在臨床上的應用[1]。為克服順鉑的缺點近年來多種鉑配合物被合成[2]。

本文以草酸為不穩(wěn)定基團，以正丁胺/環(huán)戊胺為惰性基團，設(shè)計合成了一種鉑配合物，并初步評價其體外活性。

1 實驗部分

化合物的制備：稱取順式-二碘-正丁胺/環(huán)戊胺合鉑（Ⅱ）3.1 g（5 mmoL），用純化水攪成懸濁液，稱取AgNO31.7 g（10 mmoL），用純化水溶解加入到懸濁液中，在水浴55 ℃下反應3.5 h，過濾AgI后得到水解溶液。稱取一水合草酸鉀0.95 g（5.1 mmoL），溶解后加入到水解溶液中，在室溫下反應1 h，將得到的灰白色固體烘干后用水重結(jié)晶后得到0.4 g白色固體。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物的元素分析

化合物的元素分析結(jié)果如下（理論值%/實際值%）C：29.93/30.32；N：6.35/5.99；H：4.99/5.32。

2.2 化合物的質(zhì)譜分析

以甲醇為溶劑，測得化合物的ESI-MS（m/z）數(shù)據(jù)：480，[M+K]+，數(shù)據(jù)與標題化合物C11H22N2O4Pt計算的理論分子量一致。

2.3 化合物的1H核磁共振分析

化合物的1H核磁共振（DMSO，500 MHz），分析結(jié)果具體歸屬如下：0.84～0.89，m，3H，CH3CH2CH2CH2NH2；1.27～1.34，m，2H，CH3CH2CH2CH2NH2；1.49～1.55，m，2H，CH3CH2CH2CH2NH2；1.56～1.57，m，4H，CH2CH2CH2CH2of cyclopentylamine；1.64～1.65，d，2H，CHHCH2CH2CHH of cyclopentylamine；1.94～1.95，d，2H，CHHCH2CH2CHH of cyclopentylamine；2.43～2.49，m，2H，CH3CH2CH2CH2NH2；3.05～3.08，m，1H，CH2CH（NH2）CH2of cyclopentylamine；5.08～5.18，m，4H，2NH2。

2.4 化合物的紅外光譜分析

化合物在3230/cm附近出現(xiàn)的強峰為N-H的伸縮振動峰，較游離的發(fā)生了紅移，在484/cm附近出現(xiàn)了VPt-N伸縮振動。在1608/cm和1335/cm，附近出現(xiàn)了2個強吸 收峰，為羧酸根離子的反對稱伸縮振動與對稱伸縮振動峰，在571/cm，附近出現(xiàn)了υPt-O伸縮振動。

2.5 體外活性初步評估

采用MTT[3]法測定化合物的體外活性，以濃度為橫坐標，細胞存活率為縱坐標繪制細胞生長曲線，應用兩點法（Reed and Muench法）計算化合物的IC50（μm）值。結(jié)果見表1。

表1 化合物的體外抗腫瘤活性

從結(jié)果可以看出化合物對白血?。℉L-60）、肺癌（A-549）細胞株的IC50值＜40 μm，具有一定的體外腫瘤生長抑制活性。

[1] William P,McGuire MD,William J,et al.Cyclophosphamide and Cisplatin Compared with Paclitaxel and Cisplatin in Patients with Stage III and Stage IV ovarian Cancer[J].N Engl J Med,1996,334 (1):1-6.

[2] 王慶琨,周利民,普紹平,等.順式-沒食子酸-氨,2-2甲基吡啶合鉑(Ⅱ)的合成、表征及抗腫瘤活性[J].貴金屬,2013,34(1): 55-58.

[3] 湯為學,駱云鵬,王瑞雪.人實體瘤抗癌藥物敏感試驗MTT法的建立[J].重慶醫(yī)科大學學報,1992,20(2): 40-42.

R979.1

B

1671-8194（2014）11-0047-02

國家科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金(11C26215305898)；云南省重點科技計劃項目(2010DH021)資助

*通訊作者