天竺桂多酚提取物降血糖活性研究

陳 亮， 孫 鵬，， 王 婷， 徐 娜， 賈 琦*， 李醫明， 陳凱先，4

（1.上海中醫藥大學 中藥學院，上海 201203；2.中科院上海藥物研究所 第三藥理研究室， 上海 201203；3.河南省南陽市中心醫院 內分泌科， 河南 南陽 473009； 4.中國科學院上海藥物研究所 新藥研究國家重點實驗室， 上海 201203）

天竺桂多酚提取物降血糖活性研究

陳 亮1， 孫 鵬1，2， 王 婷2， 徐 娜3， 賈 琦1*， 李醫明1， 陳凱先1，4

（1.上海中醫藥大學 中藥學院，上海 201203；2.中科院上海藥物研究所 第三藥理研究室， 上海 201203；3.河南省南陽市中心醫院 內分泌科， 河南 南陽 473009； 4.中國科學院上海藥物研究所 新藥研究國家重點實驗室， 上海 201203）

目的 研究天竺桂提取物中多酚的結構類型及降糖活性。 方法 運用 HPLC及 ESI-MS 方法確定多酚的結構，利用噻唑藍法測定細胞活力評價天竺桂提取物對棕櫚酸或過氧化氫損傷的 INS-1 細胞的保護作用， 利用 db/db自發 2型糖尿病小鼠觀察天竺桂提取物對糖尿病小鼠糖代謝的影響。 結果 天竺桂提取物中多酚主要為 B-型多酚； 提取物能劑量依賴地保護棕櫚酸或過氧化氫誘導損傷的 INS-1 細胞， 并且顯著抑制過氧化氫引起的 INS-1 細胞內活性氧增加；200mg/kg劑量給藥 4 周后降低了 db/db小鼠空腹血糖， 改善了口服糖耐量， 顯著增加了胰島素耐量。 結論 天竺桂多酚為 B-型多酚， 具有一定的降糖活性， 其機制可能為減少胰島 β細胞活性氧水平， 抵抗氧化應激對 β細胞的損傷，從而保護胰島β細胞。

天竺桂； 多酚； INS-1 胰島 β細胞； db/db 2 型糖尿病小鼠； 抗糖尿病

桂 皮 Cinnamon 為樟 科 Lauraceae植物 天竺桂Cinnamomun japonicum Sieb.、 陰 香 C.burmannii (Nees)Blume、 細葉香桂 C.chingii M.et Calf以及肉桂 C.cassia Presl等樹皮的通稱［1］， 為藥食兩用植物。近年來國內外研究表明，桂皮具有明顯的降血糖作用［2-6］， 其多酚 類成分被認為是其 降血糖作用的主要物質基礎［5］。 天竺桂分布于我國廣東、廣西、江西等省，具有暖脾胃，散風寒，通血脈作用。作為桂皮的一種資源，其中的多酚成分和降血糖作用還未見深入研究。

本研究的目的是確定天竺桂提取物中含有的主要多酚類成分的類型，并利用大鼠胰島瘤細胞INS-1 及自發 2 型糖尿病 db/db小鼠模型， 研究富含天竺桂多酚的提取物對胰島β細胞的保護作用及在體降糖效果，評價該類提取物的降糖活性并初步探討其抗糖尿病機制。

1 材料與儀器

1.1 實 驗 材 料 天 竺 桂 Cinnamomun japonicum Sieb.2011 年購買于江西， 由復旦大學顧關云教授鑒定，樣品保存在上海中醫藥大學中藥學院中藥化學教研室。

1.2 實驗主要試劑 RPMI1640 細胞培養基、 胎牛血清和胰蛋白酶購自 Hyclone； 活性氧檢測試劑盒購自碧云天生物有限公司； Beta巰基乙醇、 噻唑藍購自sigma； 二甲亞砜購自國藥集團化學試劑有限公司。

1.3 對照品 compound 1 ～3 為作者實驗室自己分離和鑒定的多酚， 經 HPLC檢測它們的純度均在95%以上。 結構分別是 compound 1 為 procyanidin B2； compound 2 為 (-)-epicatechin； compound 3為 procyanidin C1(圖 1)。

圖 1 對照品 com pounds 1 ～3 結構Fig.1 Structure of reference compounds 1 ～3

1.4 主要儀器和設備 Agilent1200 高效液相色譜儀 (DAD為檢測器)； 賽默飛世爾科技 Thermo-LCQ FleeT ESI-MS 分析儀； 羅氏 ACCU-CHEK血糖儀及血 糖試 紙； Thermo Fisher恒 溫 細 胞 培 養 箱；MD公司 (MolecularDevice)Flexstation 3 酶標儀。

2 實驗方法

2.1 藥學部分

2.1.1 樣品制備 天竺桂藥材粗粉 1.12 kg， 用10 倍量的 50%丙酮-水溶液 40 ℃攪拌提取 2 次，每次2 h。 濾液合并濃縮至無丙酮味后，濃縮液依次用乙醚和乙酸乙酯萃取3次，回收乙酸乙酯層得到富含天竺桂多酚樣品 (TZG)27.1 g。

2.1.2 HPLC測定條件 Agilent Extend-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm， 5 μm)；流動相乙腈 (A)-0.02%三氟乙酸 (體積分數， B)， 梯度洗脫:0 ～20 min， 10% ～35%A(體積分數)； 20 ～35 min，35% ～50%A( 體積分數)。 體積流量 1 mL/min；柱溫30 ℃； 檢測波長 280 nm。

2.1.3 多酚的含量測定方法 參照 2010 年版 《中國藥典》鞣質含量測定法對樣品中多酚含量進行測試［7］。

2.2 藥理學部分

2.2.1 細胞培養 大鼠胰島瘤細胞株 INS-1 細胞來自 ATCC， 培養基使用 RPMI1640 及 10%胎牛血清培養， 培養基中添加 50 μmol/L beta巰基乙醇，于 37 ℃ 5%CO2恒溫細胞培養箱常規培養。 實驗前細胞使用胰蛋白酶消化， 均勻鋪板于 96 孔細胞培養板 (NUNC) 中，每孔細胞數為 2.5 萬， 24 h后開始實驗。

2.2.2 細胞活力實驗 接種于 96 孔板的 INS-1 細胞分為空白對照組、棕櫚酸刺激組和棕櫚酸刺激加藥組 ( 濃度梯 度:100、50、 25、 12.5 μg/mL)。每孔細胞加入 0.4 mmol/L棕櫚酸于 37 ℃ 5%CO2恒溫細胞培養箱孵育48 h， 空白對照組以等體積溶劑代替。加藥組加入上述濃度梯度天竺桂多酚，與棕櫚酸同時孵育48 h。 孵育結束后， 每孔細胞加入0.5 mg/mL的噻唑藍試劑， 于 37 ℃ 5%CO2恒溫細胞培養箱孵育4 h后，吸去培養基，每孔細胞加入 100 μL二甲亞砜溶解， 于 492 nm下讀取吸收值， 評價天竺桂多酚對棕櫚酸損傷的 INS-1 細胞活力影響。

在過氧化氫刺激的 INS-1 細胞模型中， 以 50 μmol/L過氧化氫代替棕櫚酸， 孵育時間為 20 min，加藥 組 濃 度 梯 度 為 400、 200、 100、50、25、12.5、 6.25、 3.125 μg/mL， 其余步驟與棕櫚酸刺激模型相同，評價天竺桂多酚對過氧化氫損傷的INS-1 細胞活力影響。

2.2.3 胞內活性氧檢測 接種于 96 孔板的 INS-1細胞預先用不同濃度 (400、 200、 100、 50、 25、12.5、 6.25、 3.125 μg/mL) 天竺桂多酚孵育 2 h，用無血清培養基洗1遍后，加入活性氧檢測試劑孵育 1 h， 吸去培養上清， 加入 50 μmol/L過氧化氫損傷 20 min， 使用 488 nm激發波長， 在 525 nm下讀取熒光吸收值，評價天竺桂多酚對過氧化氫刺激下 INS-1 細胞胞內活性氧水平的抑制情況。

2.2.4 自發 2 型糖尿病 db/db小鼠體內降糖活性評價 C57BL/KsJ db/db小鼠 (美國 Jackson 實驗室)， 雄性， 8 周齡， 體質量 (35 ±2)g， 用于本次實驗。 小鼠按照 SPF級動物飼養標準操作規程飼養。所有動物實驗經中國科學院上海藥物研究所實驗動物管理與使用委員會批準 (許可證號: SIMM-2011-01-WHY-04) 。

db/db小鼠隨機分為 4 組: 對照組 (Control，灌胃給予 0.5%質量分數的羧甲基纖維素鈉)， 天竺桂提取物 100 mg/kg給藥組 (TZG-100)， 天竺桂提取 物 200 mg/kg給藥 組 (TZG-200)， 每組 6只， 陽性對照組 (羅格列酮 15 mg/kg劑量組，Rosi-15)。 每天 14 ∶00 ～16 ∶00 pm.之間灌胃給藥 1次，持續4周。

2.2.5 體質量、 血糖變化及口服葡萄糖耐量及胰島素耐量檢測 小鼠定期記錄體質量、飲食量和飲水量。每周各組小鼠禁食6 h后，尾靜脈采血，利用羅氏 ACCU-CHEK血糖儀及血糖試紙測量空腹血糖水平。 給藥 4 周后， 各組小鼠禁食 12 h檢測血糖后， 行口服葡萄糖耐量實驗 (Oral Glucose Tolerance Test， OGTT)。小鼠灌胃給予 1 g/kg葡萄糖溶液， 在給葡萄糖后 0、 15、 30、 60、 120 min 尾靜脈采血測血糖濃度。 以時間-血糖濃度繪制 OGTT曲線，并計算曲線下面積。間隔1 d后，各組小鼠禁食 6 h，行 胰 島 素 耐 量 實 驗 (Isulin Tolerance Test， ITT)。 小鼠腹腔注射 1 U/kg胰島素， 給胰島素后 0、 30、 60、 90、 120 min 測血糖。 以時間-血糖濃度繪制 ITT曲線， 并計算曲線下面積。

2.2.6 統計分析處理 所有統計均利用 PASW Statistics 18(SPSS 18.0) 進行。 統計數據使用平均數 ±標準差表示， 采用單因素方差分析 (One Way ANOVA)， P＜0.05 時認為有顯著性差異。

3 結果

3.1 藥學部分

3.1.1 多酚定量測定 根據 2010 年版 《中國藥典》的方法測定天竺桂提取物中多酚的含有量。標準曲線為 Y=10.564 X-0.646 5， R2=0.999 2，測得總多酚為 39.37%。

3.1.2 天竺桂多酚的結構判斷 用自制的 compound 1-3 作為對照品， 在同樣測試條件下對天竺桂樣品進行了 HPLC比對， 推測了 T1、 T2 和 T3 峰結構， 比對顯示 T1 峰為 procyanidin B2； T2 峰為(-)-epicatechin； T3 峰為 procyanidin C1( 圖 2)。對 T4 峰進行了 ESI-MS 正負離子掃描 ( 圖 3)， 發現它是分子質量為866 和1154 的二個多酚混合物。

圖2 提取物與對照品的比對 （HPLC圖譜）Fig.2 Compare extract with reference substances by HPLC

圖 3 T4 峰的 ESI-MS圖 （A.負離子圖 B.正離子圖）Fig.3 ESI-MS spectra of T4 peak.A.nagetive ion ESI-MS spectra； B.positive ion ESI-MS spectra

3.2 藥理學部分

3.2.1 天竺桂提取物對棕櫚酸或過氧化氫損傷的INS-1 細胞 活力的影響 0.4 mmol/L棕櫚 酸刺激48 h后， INS-1 細胞活力較空白組顯著下降， 而天竺桂提取物劑量依賴地拮抗了棕櫚酸引起的 INS-1細胞活力下降 ( 與棕櫚酸單獨刺激組比較，**P＜0.01，***P＜0.001， 圖 4)。 提示天竺桂多酚能夠保護棕櫚酸引起的 INS-1 細胞損傷。

50 μmol/L過氧化氫刺激 20 min 后， INS-1 細胞活力較空白組顯著下降，而天竺桂提取物劑量依賴地拮抗了過氧化氫引起的 INS-1 細胞活力下降(與過氧 化 氫 單 獨 刺 激 組 比較，**P＜0.01，***P＜0.001， 圖 4)。 提示天竺桂多酚能夠保護過氧化氫引起的 INS-1 細胞損傷。

圖 4 提取物對損傷的 INS-1 細胞活力的影響Fig.4 Effects of TZG on cell viability of INS-1

3.2.2 天竺桂提取物對過氧化氫刺激的 INS-1 細胞胞內活性氧的影響 50 μmol/L過氧化氫刺激20 min后， INS-1 細胞胞 內活性 氧水平 顯著升高，而天竺桂提取物劑量依賴地拮抗了過氧化氫引起的INS-1 細胞胞內活性氧水平 (圖 5)。提示天竺桂多酚能夠抑制過氧化氫引起的 INS-1 細胞胞內活性氧升高。

3.2.3 天竺桂提取物對 db/db小鼠體質量及血糖的影響 給藥 4 周時，天竺桂提取物對 db/db小鼠攝食、攝水 (數據未顯示) 及體質量與對照組相比均無明顯影響 (圖6)。 同時， 天竺桂提取物在db/db小鼠上 100 mg/kg劑量組 (TZG-100) 與 200 mg/kg劑量組 (TZG-200) 給藥 2 周時， 空腹 6 h血糖無明顯變化， 此時羅格列酮 15 mg/kg劑量組已有顯著下降。 給藥 4 周后， 雖然 100 mg/kg劑量組 db/db小鼠空腹 6 h 血糖有下降趨勢但無統計學差異， 200 mg/kg劑量組空腹 6 h 血糖較對照組顯著下降， 降糖效果接近羅格列酮 15 mg/kg劑量組(*P＜0.05，圖6)。

圖 5 提取物對 INS-1 細胞胞內活性氧的影響Fig.5 E ffect of TZG on reactive oxygen level in INS-1 cells

圖6 提取物對小鼠體質量及血糖的影響Fig.6 Effect of TZG on blood glucose and body weight change in m ice

3.2.4 天竺桂提取物對 db/db小鼠口服糖耐量及胰島素耐量的影響 結果顯示，天竺桂提取物在200 mg/kg劑量給藥 4 周后，db/db小鼠口服糖耐量得到有效改善， 曲線下面積 (AUC) 統計結果顯示 200 mg/kg劑量給藥組與對照組具有顯著性差異 (*P＜0.05， 圖 7)。 同時， ITT結果顯示， 給藥 4 周后，天竺桂提取物劑量依賴地改善了 db/db小鼠胰島素耐量， 在 200 mg/kg劑量時 ITT曲線下面積與對照組相比， 顯著降低 (**P＜0.01， 圖7)。 天竺桂提取物在 200 mg/kg的改善糖耐量及胰島素耐量效果均接近于 15 mg/kg劑量組的陽性對照羅格列酮。

圖 7 提取物對小鼠 OGTT和 ITT的影響Fig.7 Effect of TZG on OGTT and ITT in m ice

4 討論

文獻記載，桂皮中的原花青素類多酚成分主要有兩種結構類型，一種是原花青素各單元間通過C4 ～C8 或 C4 ～C6 方式由一根鍵連接而成的 B-型多酚， 其三聚體和四聚體的分子量分別是 866 Da和 1154 Da； 另一種是原花青素間通過 C2-O-C7 和C4-C8 兩個鍵同時相連而成的 A-型多酚， 其三聚體和四聚體的分子量分別是 864 Da和 1152 Da［8］。天竺桂中含有的多酚經 HPLC比對分析和 ESI-MS掃描， 可知主要屬于 B-型多酚。參照 《中國藥典》鞣質含量測定法測得樣品中多酚含量為 39.37%。樣品中的其它成分根據多酚樣品的提取方法推斷，應該是一些極性比較大的成分， 該類成分與 α-萘酚-濃 H2SO4沒有顯色反應， 說明樣品中不含糖類。HPLC在相同條件下比對也不含有桂皮醛， 苯甲酸。 因樣品呈淺褐色， 我們推測 39.37%以外的部分應該是一些水溶性的色素和大分子量的鞣質等。

原青花素類多酚低聚物的抗氧化作用多有報道［9］，該類化合物能夠有效減少應激條件下的細胞活性氧水平增加［10］。 INS-1 細胞是來自于大鼠胰島瘤的細胞，具有胰島素分泌功能，在體外與胰島β細胞功能類似［11］。 在 2 型糖尿病的發病過程中，胰島β細胞在長期高糖高脂環境下逐漸受到損傷，發生凋亡［12］。 該過程中， 氧化應激具有非常重要的作用［13］。 本實驗中所使用的 0.4 mmol/L質量濃度的棕櫚酸為一類不飽和脂肪酸，能夠有效模擬體內高脂對胰島 β細胞的損傷［12］。 結果顯示， 天竺桂提取物能夠劑量依賴的保護 48 h的棕櫚酸長期作用引起的 INS-1 細胞損傷， 提示化合物對胰島 β細胞具有保護作用。為研究其保護機制，我們使用過氧化氫增加細胞活性氧水平損傷 INS-1 細胞， 結果發現，天竺桂提取物能夠劑量依賴地抑制過氧化氫對 INS-1 細胞的損傷， 提示在 INS-1 細胞中，天竺桂提取物能夠有效對抗過氧化氫引起的細胞活性氧升高，該機制可能是天竺桂多酚保護棕櫚酸引起的細胞活力下降的主要原因之一。為確證天竺桂提取物的抗氧化作用，我們檢測了細胞內活性氧水平，結果證實了這一推測，天竺桂提取物劑量依賴的減少了過氧化氫引起的 INS-1 細胞胞內活性氧水平升高，證實該提取物可以有效對抗胰島β細胞活性氧水平升高引起的細胞損傷，從而保護長期高脂高糖作用下胰島β細胞。這可能是多酚類化合物對抗糖尿病的主要作用機制之一。

為了驗證天竺桂提取物在體降糖效果，我們利用 db/db自發 2 型糖尿病小鼠進行在體降糖藥效評價。 臨床上應用桂皮開展降糖治療時，1 到10 g每天每人劑量均能夠有效改善糖尿病患者空腹血糖［3］。 因此， 根據臨床劑量換算， 本實驗中選擇100 及 200 mg/kg劑量在 db/db小鼠模型上評價其體內降糖活性。實驗結果表明，天竺桂提取物連續給藥4周后，對小鼠體質量無顯著影響，提示提取物無明顯毒性。 同時 200 mg/kg劑量給藥組 db/db小鼠空腹血糖與對照組相比顯著降低；口服糖耐量實驗表明天竺桂提取物能夠有效改善 db/db小鼠糖耐量；給藥4周后胰島素耐量實驗表明，天竺桂提取物在 200 mg/kg劑量能夠顯著改善 db/db小鼠胰島素耐量。羅格列酮為一類過氧化物酶體增殖物激活受體 γ(PPARγ) 激動劑， 能夠有效增加胰島素敏感性， 降低血糖［14］。 利用羅格列酮在 15 mg/kg劑量做陽性對照， 發現天竺桂提取物在 200 mg/kg劑量對改善空腹血糖、口服糖耐量及胰島素耐量與羅格列酮接近， 均能夠顯著改善 db/db小鼠糖尿病癥狀。以上結果表明，天竺桂提取物長期給藥能夠有效降低 db/db小鼠血糖， 改善小鼠糖耐量， 提高小鼠胰島素耐受， 有效改善了 db/db自發 2 型糖尿病小鼠的糖尿病癥狀。

綜上所述，天竺桂多酚提取物具有一定的降糖活性，其主要機制可能是通過減少胰島β細胞在高脂高糖環境下的氧化應激，保護β細胞，維持β細胞的胰島素分泌功能，增加外周組織對胰島素的敏感性， 從而改善了 db/db小鼠糖尿病癥狀。 提取物中聚合多酚成分主要為原花青素單位間通過單鍵相連的 B-型多酚， 該類型多酚可能在該過程中發揮重要作用。

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Hypoglycem ic activity of polyphenol-rich extract from Cinnamomun japonicum Sieb

CHEN Liang1， SUN Peng1，2， WANG Ting2， XU Na3， JIA Qi1*， LIYi-ming1，CHEN Kai-xian1，4

(1.School of Pharmacy， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai201203， China； 2.The Third Department of Pharmacology，Shanghai Instituteof Materia Medica， Shanghai201203， China； 3.Departmentof Endocrinology， Central Hospital of Nanyang， Henan 473009， China；4.State Key Laboratory of Drug Research， Shanghai Institute of Materia Medica， Shanghai 201203， China)

AIM To explore the structure and hypoglycemic activity of the polyphenols-rich extract isolated from Cinnamomun japonicum Sieb.M ETHODS HPLC and ESI-MSmethods were employed to characterize their structures.The biological activity of the extractwas determined on pancreatic INS-1 βcells and db/db type 2 diabetic micemodel.The effects of the extracton the vitality of INS-1 cell under palmitate or H2O2stimulation were examined.RESULTS Themain polyphenols found in C.japonicum extracts were identified as B-type polyphenols， and that the extract could protect INS-1 cells from palmitate or H2O2damage.The reaction oxygen levelwas also significantly reduced in the extract-treated INS-1 cells under H2O2induction in a dose dependentmanner.After the administration of the extract once daily for 4 weeks at the dosage of 200 mg/kg， the fasting blood glucose of db/db mice was reduced， and the oral glucose and insulin tolerances were also improved.CONCLUSION B-type polyphenols from C.japonicum have anti-diabetic activity.It could protect pancreatic beta cells from palmitate or H2O2induced damage via reducing the intracellular reaction oxygen level， which could be one possible reason forthe improvement in the symptoms of diabetes in db/db mice.

Cinnamomun japonicum Sieb.； polyphenol； pancreatic INS-1 beta cells； type 2 diabetic db/db mice； anti-diabetic activity

R285.5

:A

:1001-1528(2014)02-0229-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.003

2013-03-07

國家自然科學基金面上項目 (81172951)； 上海市中藥現代化課題 (08DZ1972102)； 上海市藥劑學重點學科建設項目(J50302) ； 新藥研究國家重點實驗室開放課題 (SIMM1106KF-14)

陳 亮 (1986—) ， 男， 博士生， 從事中藥化學成分構效關系及 新藥開發研 究。 Tel:(021)51322451， E-mail:clcivilian@ hotmail.com