苦碟子注射液治療冠心病心絞痛的 M eta 分析

何志超， 嚴惠明， 李國成， 李劍芳

（中山大學孫逸仙紀念醫院藥學部， 廣東 廣州 510120）

［臨 床］

苦碟子注射液治療冠心病心絞痛的 M eta 分析

何志超， 嚴惠明， 李國成， 李劍芳*

（中山大學孫逸仙紀念醫院藥學部， 廣東 廣州 510120）

目的 應用 Meta分析評價苦碟子注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性。 方法 計算機檢索 CNKI、 維普期刊、 萬方數據等數據庫中有關苦碟子注射液治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗， 數據統計應用 RevMan5.2 以及 Stata12.0 軟件分析。 結果 最終共納入 16 篇文獻， Meta分析結果顯示: 在冠心病心絞痛總有效率方面， 苦碟子組與常規治療組有統計學意義 (OR 3.58， 95%CI［2.68， 4.78］)； 在心電圖檢查有效率方面， 苦碟子組與常規治療組有統計學意義 (OR 2.41， 95%CI［1.86， 3.13］)； 在冠心病心絞痛顯效率方面， 苦碟子組與常規治療組有統計學意義(OR 2.20， 95%CI［1.76， 2.74］)； 在安全性方面， 苦碟子組與常規治療組無統計學意義 (OR 0.89， 95%CI［0.46，1.72］)。 結論 在冠心病心絞痛治療中， 苦碟子注射液具有良好的療效以及安全性， 但本次分析仍具有一定的局限性，故以苦碟子注射液對冠心病心絞痛的療效與安全性進一步的評價，仍需開展設計合理、多中心、大樣本且隨訪時間足夠長的隨機對照試驗。

苦碟子注射液； 冠心病心絞痛； Meta分析

冠心病是心血管疾病中常見的一種，是指由于冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血、 缺氧而引起的心臟病［1］。 臨床主要表現為心絞痛，由于冠心病心絞痛患者容易發生心肌梗死、猝死等后果，嚴重影響著人們的生命安全。 苦碟子注射液是從菊科植物抱莖苦荬菜 (Lxeris Sonchifolia Hance) 中提取制成的中藥注射液，其主要成分為腺苷及黃酮類物質，藥理研究證明，苦碟子注射液具有抑制氧自由基、防治缺血/再灌注損傷、 擴張血管、 降低心肌耗氧量、 改善微循環等功效，臨床上常用于冠心病、心絞痛等疾病的治療［2］， 但由于目前報道的文獻研究結果并非完全一致，因此有必要對苦碟子注射液治療冠心病心絞痛進行 Meta分析， 以評價其療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準 根據 Cochrane協作網工作手冊［3］制定苦碟子注射液對治療冠心病心絞痛的文獻納入標準:(1) 文獻必須是隨機對照試驗， 無論是否設盲； 對照組與試驗組人數均大于 10 人； (2) 納入試驗的病例均為冠心病心絞痛的病例，年齡、性別不限； (3) 文獻試驗組為苦碟子注射液 (KDZ)組， 對照 組 為 其 它 常 規 治 療 (conventional treatment， CT)。

1.2 排除標準 (1) 文獻未設置對照組； (2)重復發表的文獻；(3) 試驗對象不是冠心病心絞痛患者； (4) 動物實驗； (5) 合并其它嚴重的器質性疾病。

1.3 療效判定指標 (1) 主要療效判定指標:冠心病心絞痛總有效率、 心電圖檢查有效率。 (2)次要療效判定指標:血流動力學指標、血液流變學指標、 血脂等。 (3) 安全性判定指標: 不良反應。

1.4 文獻檢索 應用計算機在中國學術期刊全文數據庫 (CNKI)、 萬方數據資源系統、MEDLINE、Cochrane library、 維普中文科技期刊全文數據庫檢索已發表文獻， 在 clinicaltrials.gov檢索未發表文獻， 檢索:1989 年 1 月 1 日—2012 年 12 月 31 日。中文檢索詞為:苦碟子、冠心病心絞痛。英文檢索詞為:kudiezi or lxeris sonchifolia hance and coronary heart disease or agina pectoris。

1.5 文獻質量評價 文獻質量評價應用 Cochrane評價手冊［3］中的風險偏倚評估工具進行評估， 評價準則包括:選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其它偏倚，每個指標按低偏倚、不清楚、高偏倚進行判定。低偏倚風險文獻定義為A級文獻，中偏倚風險文獻定義為B級文獻，高偏倚風險文獻定義為C級文獻。

1.6 文獻數據提取 根據療效觀察指標， 從文獻中提取患者的基本情況概要 (總的病例數、對照組與試驗組的病例數、男女例數、平均年齡)、 試驗組與對照組的基本情況概要 (試驗組與對照組的藥物種類、藥物劑量、藥物療程以及用藥后隨訪情況)， 療效判定結果 (心絞痛總有效率、心電圖檢查有效率，心絞痛顯效率)，不良反應發生情況。

1.7 統計分析 應用 Revman 5.2 軟件進行文獻的Meta分析，計算苦蝶子組與對照組的比數比 (odd ratio， OR) 及 其 95% 置 信 區 間 (95%confidence intervals， 95%CI)。 試驗間的異質性應用 χ2檢驗，應用 I2的大小判定研究間是否存在統計學異質性(I250%即定義為存在統計學異質性)。 如研究間不存在統計學異質性，則采用固定效應模型檢驗。如存在統計學異質性，則采用亞組分析以及敏感分析等手段檢測產生異質性的因素［4］， 應用上述方法仍存在統計學異質性時，則采用隨機效應模型檢驗。 研究的發表性偏倚應用倒漏斗圖［5］表述， 同時應用 Stata12.0 行 Egger's檢驗［6］評價漏斗圖 的對稱性。

2 結果與討論

2.1 文獻檢索結果

2.1.1 文獻資料 計算機檢索在各數據庫初檢出中文文獻 88 篇， 英文文獻 0 篇， 發表時間為 1989年 1 月1 日至2012 年12 月31 日；0 篇未發表英文文獻。 通過篩查題目與摘要，排除出重復文獻59篇，綜述2篇，合并嚴重器質性病變1篇，聯合其它非常規治療藥物5篇；通過仔細閱讀全文，2篇重復發表文獻，3篇文獻所用苦碟子制劑為自制制劑。 最終有 16 篇文獻［7-22］納入本研究， 具 體 文 獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索和篩選流程Fig.1 Flow diagram of the references.

2.1.2 患者研究基本情況 16 篇文獻研究中苦碟子組 805 例， 對照組 704 例， 共1 509例， 單個研究的最少例數為 40 例， 最多例數為 184 例。 具體患者研究基本特征見表1。

2.1.3 治療方案 試驗組為苦碟子注射液每天靜脈滴注20 ～40 m L， 對照組則為常規治療， 二者的療程均為 14 d， 具體治療方案見表 1。

2.2 文獻質量評價 (1) 納入文獻均為隨機分組， 但并未交待其具體的隨機方法；(2) 未提及分配方案的隱藏以及隨訪； (3) 未提及盲法； (4)未提到失訪或退出研究的具體情況；(5) 僅有 3篇文獻［8，10，12］沒有提及患者基線分析結果； (6) 僅2 篇文獻［13，21］為 C級文獻， 其它的均為 B級文獻。

2.3 發表性偏倚評價 評價各納入文獻中的冠心病心絞痛有效率的發表性偏倚，以 logOR為橫坐標， selogor為縱坐標繪制漏斗圖，具體漏斗圖見圖2。 由圖2可知， 冠心病心絞痛總有效率的漏斗圖不對稱，散點主要集中在上部和右邊中下部，在左中部以及左右底部均出現一定的缺失，提示可能存在發表性偏倚。

表1 納入試驗的基本特征和治療方案Tab.1 M ain characteristics and therapeutic regimen of RCTs included in the M eta-analysis

應用 Stata 12.0 對納入文獻進行 Egger's檢測，但由 于 進 行 Egger's檢 測 時 需 要 計 算 log OR， 而logOR=log(case 1/tot1-case1))/(case0/tot0 -case 0))， 由于兩篇納入文獻 (王令諄 2008、 李振國 2012) 中 的 case1 與 tot1 相 等， 故 在 計 算logOR的時候出現 2 例數據丟失， 因此， 漏斗圖的Egger's檢測最終排除上述 2 篇文獻， 僅納入 14 篇文獻進行分析。 Egger's檢驗結果顯示回歸截距為-0.105 937 6，其95%置信區間為(-1.702 978， 1.491 103) 包 括 0 原 點， t= -0.14， P=0.887， 按 α=0.1 水準， 可認為倒漏斗圖基本對稱，不存在明顯的發表偏倚，可應用Meta分析評價試驗組與對照組的冠心病心絞痛總有效率。見表2。

圖2 納入文獻偏倚性分析的漏斗圖Fig.2 Funnel p lot of publication bias of references

表 2 發表偏倚性 E gger's檢測結果Tab.2 Egger's publication bias of references

2.4 結果

2.4.1 冠心病心絞痛總有效率 16 篇納入文獻均以冠心病心絞痛總有效率為療效判定指標，共包括1509 例患者， 應用 Meta分析比較試驗組與對照組的冠心病心絞痛總有效率，以 OR為效應尺度指標， 試驗組與對照組無統計學異質性 (χ2=5.06， df=15， P=0.33， I2=11%)， 故采用固定效應模型進 行 Meta分 析。 結 果 示:OR=3.58， 95%CI (2.68， 4.78)， Z=8.62， P＜0.000 01， 結果表明試驗組的冠心病心絞痛總有效率比對照組高。具體的冠心病心絞痛總有效率的 Meta分析結果見圖3。

圖3 苦碟子組與對照組臨床治療有效率比較Fig.3 Comparison of clinical effective rate between KDZ and conventional treatment

2.4.2 冠心病心絞痛心電圖檢查有效率 12 篇納入文獻以心電圖檢查有效率為療效判定指標，共包括1 171例患者， 應用 Meta分析比較試驗組與對照組的心電圖檢查有效率，以OR為效應尺度指標，試驗組與對照組無 統 計 學 異質性 ( χ2=10.46，df=11， P=0.49，I2=0%)， 故采用固定效應模型進 行 Meta分 析。結 果 示:OR=2.41， 95%CI (1.86， 3.13)， Z=6.62， P＜0.000 01， 結果表明試驗組的心電圖檢查有效率比對照組高。具體Meta分析結果見圖 4。

為進一步檢測心納入冠心病心絞痛心電圖檢查有效率 Meta分析的發表偏倚性， 應用 Egger's檢測分析， 結果顯示回歸截距為2.598 079， 其 95%置信區間為 (-5.848 11，11.044 27) 包括原點 0，t=0.69，P=0.509，按 α=0.1 水準，可認為倒漏斗圖基本對稱，不存在明顯的發表偏倚，可應用Meta分析 評 價 試 驗 組與 對 照 組的 心 電 圖檢 查 有效率。

2.4.3 冠心病心絞痛顯效率 16 篇納入文獻以心電圖檢查有效率為療效判定指標，共包括1 509例患者， 應用 Meta分析比較試驗組與對照組的冠心病心絞痛顯效率，以OR為效應尺度指標，試驗組與對照組無統計學異質性 (χ2=21.64， df=15，P=0.12， I2=31%)， 故采用固定效應模型進行Meta分 析。 結 果 示:OR=2.20， 95%CI(1.76，2.74)， Z=6.96，P＜0.000 01， 結果表明試驗組的冠心病心絞痛顯效率比對照組高。 具體 Meta分析結果見圖5。

為進一步檢測心納入冠心病心絞痛心電圖檢查有效率 Meta分析的發表偏倚性，應用 Egger's檢測分析， 結果顯示回歸截距為3.622 616， 其 95%置信區間為 (-7.940 778， 15.186 01) 包括原點 0，t=0.67， P=0.513， 按 α=0.1 水準， 可認為倒漏斗圖基本對稱，不存在明顯的發表偏倚，可應用Meta分析評價試驗組與對照組的冠心病心絞痛顯效率。

2.4.4 不良反應發生率 納入的 16 篇文獻中， 5篇文獻描述了治療期間試驗組與對照組所發生的不良反應， 共包括 537 例患者，應用 Meta分析比較試驗組與對照組的冠心病心絞痛顯效率，以OR為效應尺度指標，試驗組與對照組無統計學異質性(χ2=7.57， df=4，P=0.11， I2=47%)，故采用固定 效 應 模 型 進 行 Meta分 析。 結 果 示:OR= 0.89， 95%CI(0.46， 1.72)， Z=0.34， P= 0.73， 結果表明 2 者發生不良反應沒有統計學意義。 具體 ADR發生率的 Meta分析結果見圖 6。

Cochrane評價手冊［3］里明確指出對于所有類型的結局指標，漏斗圖僅用于納入了不少于10項研究的 Meta分析， 因為過少的研究會導致不容易認定是否真的對稱性，而引起檢驗效能過低，由于不良反應的 Meta分析僅納入 5 篇文獻， 低于推薦的10 篇文獻， 故沒對不良反應的 Meta分析進行漏斗圖分析以及后續的 Egger's檢測。

3 結論

圖4 苦碟子組與對照組心電圖檢查有效率比率Fig.4 Com parison of clinical effective rate by electrocardiogram between KDZ and conventional treatment

圖5 苦碟子組與對照組臨床治療顯效率比較Fig.5 Comparison of significant efficiency between KDZ and conventional treatment

圖6 苦碟子組與對照組不良反應的比較Fig.6 Com parison of ADR rate between KDZ and conventional treatment

應用 Meta分析對納入的 16 篇文獻進行療效與安全性評價，結果表明苦碟子注射液在治療冠心病心絞痛具有良好的療效，為冠心病心絞痛臨床用藥提供了有指導意義的依據。在冠心病心絞痛總有效率、心電圖檢查有效率、冠心病心絞痛顯效率的OR值分別為 3.58， 2.41， 2.20， 提示苦碟子注射對冠心病心絞痛有較好的治療效果。在安全性評價方面，主要針對不良反應進行分析比較，結果表明苦碟子組與對照組無統計學意義 (OR 0.89， 95% CI［0.46， 1.72］)， 即反映苦蝶子注射液在冠心病心絞痛臨床應用具有良好的完全性。

在文獻質量評價方面， 由于本研究納入的16篇文獻質量一般，并沒有A級文獻，且包括有2篇C級文獻，同時，鑒于苦碟子注射液為中藥注射制劑，在外文文獻的檢索中并未發現與苦蝶子注射液相關的臨床研究，因此本文僅檢索到中文文獻，提示在納入文獻研究中可能存在一定的偏倚。在發表偏倚評價方面，對以冠心病心絞痛有效率、心電圖檢查有效率、冠心病心絞痛顯效率為療效指標納入的文獻作漏斗圖以及 Egger's檢測， 提示漏斗圖基本對稱，即其存在發表偏倚可能性較小。

但由于 Meta分析為二次研究， 其本身亦存在一定的局限性，結合本次分析具體情況，主要影響其論證強度的因素有:(1) 文獻質量一般，缺乏A級文獻， 且包括 2 篇 C級文獻； (2) 文獻構成上缺乏英文文獻，且未檢索到未發表文獻，存在一定的偏倚性；③文獻納入數量較少。

綜上所述，雖然本文存在一些不足之處，但結果仍提示苦碟子注射液治療冠心病心絞痛有良好的療效以及安全性，對臨床應用具有一定的參考價值。苦蝶子注射液對冠心病心絞痛的療效以及安全性進一步的評價，仍需今后開展更多設計合理、多中心、大樣本且隨訪時間足夠的隨機對照試驗。

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M eta analysis on Kudiezi Injection in the treatm ent for angina pectoris

HE Zhi-chao， YAN Hui-ming， LIGuo-cheng， LI Jian-Fang*
(Department of Pharmacy， Sun yat-sen Memorial Hospital， Sun yat-sen University， Guangzhou 510120， China)

Kudiezi Injection； coronary heart disease； angina pectoris； meta analysis

R287

:A

:1001-1528(2014)02-0253-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.02.01

2013-02-19

何志超 (1984—) ， 男， 碩士， 藥師， 研究方向: 臨床藥學。 E-mail:zhichaohe@163.com

*通信作者: 李劍芳， 女， 碩士， 主管藥師， 研究方向: 臨床藥學。 E-mail:ljf0579@126.com