滋陰類中藥治療女童性早熟有效性及相關臨床指標的 M eta 分析與療效比較

盧金淼， 曹 迪， 高 璇， 李智平

（復旦大學附屬兒科醫院 藥劑科， 上海 201102）

［臨 床］

滋陰類中藥治療女童性早熟有效性及相關臨床指標的 M eta 分析與療效比較

盧金淼， 曹 迪， 高 璇， 李智平*

（復旦大學附屬兒科醫院 藥劑科， 上海 201102）

目的 評價滋陰中藥制劑 （地黃、 知母和黃柏） 與常見的西藥 （甲地孕酮或 GnRH-a） 比較治療兒童性早熟的有效性和安全性。 方法 檢索國內外有關滋陰中藥制劑治療女童性早熟的隨機病例對照研究文獻并進行 Meta分析。結果 符合入選標準的受試者 654 例。 總有效率方面： 4 個滋陰中藥制劑與甲地孕酮比較的研究結果顯示， 中藥制劑優于單用甲地孕酮， 兩組總有效率的差異有統計學意義 （OR=2.1， 95%Cl=1.17 ～3.78， P=0.01）。 2 個與促性腺激素釋放激素 擬似劑 （ GnRH-a） 的比 較研究顯示， 兩組無統計學意義 （ OR=0.89， 95%Cl=0.31 ～2.60， P= 0.84）。 骨齡/年齡差比值方面： 2 個與 GnRH-a比較的研究顯示， 兩組差異無統計學意義 （P=0.46）。 3 個與甲地孕酮比較的研究顯示， 滋陰中藥組優于甲地孕酮組， 差異有統計學意義 （P=0.000 2）。 卵巢發育方面： 2 個與 GnRH-a或甲地孕酮的比較， 無統計學差異 （P=0.21， P=0.43）。 對聯合應用甲地孕酮和滋陰中藥對比單一用藥評分方面：兩組在抑制骨齡增長，卵巢發育方面沒有統計學差異。但是，在乳腺和子宮發育方面，聯合用藥組均有顯著性療效（P=0.01， P=0.04）。 結論 滋陰中藥治療女童性早熟有確切療效， 優于單用甲地孕酮， 且臨床中如使用滋陰中藥聯合甲地孕酮治療女童性早熟可能取得更好的臨床療效。

滋陰；中藥制劑；地黃；知母；黃柏；性早熟；女童

廣義的性早熟 （ precocious puberty， PPB） 一般是指未成年的女童在八歲前或男童在九歲 （或九歲半）前出現第二性征的臨床指征。已有多項流行病學研究表明， PPB兒童的社會暴露因素主要有生理與心理兩個 方面的起因所導致 的［1-2］。 當前受國家政策影響，國內的獨生子女出生比例迅速增加，同時伴隨著物質生活水平的提高，臨床中發現女童的 PPB發病人數日趨增多。 我國的研究表明1980 年末至 1990 年代初， 兒童 PPB呈逐年遞增趨勢， 其中女童發病率為男童的 4 ～5 倍［3］。 國內外公認的治療 PPB的首選藥物為促性腺激素釋放激素擬 似 藥 物 （ gonadotropin-releasing hormone analogue， GnRH-a）， 其機制為 GnRH-a與受體結合形成激素-受體復合物， 該復合物進入并破壞水解使得受體細胞表面的受體數量顯著減少，導致其效應細胞對 GnRH失敏促性腺激素分泌減少， 從而使卵泡 刺 激 素 （ Follicle-Stimulating Hormone， FSH）和黃體生成素 （ Luteinizing Hormone， LH） 水平下降，最終改善患兒的第二性征發育速度和最終身高［4-5］。 當前國內 GnRH-a臨床用制劑包括達菲林、達必佳等， 但由于 GnRH-a制劑價格昂貴， 且 PPB的控制需要堅持長期藥物治療，一般家庭較難負擔和堅持長期用藥。因此，我國臨床多采用中醫藥制劑或滋陰中藥聯合甲地孕酮 （Megestrol， MG） 替代治療。迄今為止應用中醫滋陰中藥的策略來研究治療兒童 PPB取得了較好的臨床治療效果［6-8］。

中醫認為女童 PPB的起因為陰虛火旺其治療宜采用滋陰降火法，常使用知柏地黃丸或各類滋陰類中藥組方進行治療［9-10］。 關于人體早期的生 長發育過程早在 《內經》 中就有論述， 中醫認為性早熟的病因為兒童營養失衡，培補太過使腎氣過早充盈，腎氣過于亢盛，陰陽不平衡，造成性發育提前，即陰虛火旺證。因此，中醫對兒童性早熟的陰虛火旺證提出滋陰瀉火方，其組方中的主要藥物為地黃、知母和黃柏，其他配伍組分和輔料由于各地實際情況和用藥經驗加減而不同。其中，地黃為君藥，甘微溫，歸肝腎經，有補血滋腎填精之功效；黃柏，性苦寒，歸腎膀胱大腸經，功能為瀉腎火清虛熱；知母苦甘性寒，歸肺胃腎經，有滋陰潤燥之效。因此，本文中滋陰類中藥是指中醫臨床中以滋陰降火方 （包括地黃、 知母和黃柏） 治療兒童性早熟類藥物，臨床中常用的中成藥包括大補陰丸、知柏地黃丸、早熟合劑、早熟一號，早熟二號等。因此，中醫基本思路一般為使用滋陰瀉火方為主治， 其治 療 PPB取 得 一 定了 療 效［11-13］。 另 外， 國內已經開展了多項采用中醫藥治療女童 PPB的臨床研究，但是由于缺乏質量評價，其臨床效果和安全性仍然不明確。 而且， 女童 PPB療效結局指標較多，包括骨齡、乳腺、子宮、卵巢大小等，其評價指 標 不 統 一， 臨 床 療 效 較 難 判 別［14-15］。 因 此，對于滋陰中藥制劑的實際療效如何，其治療水平與常用抗早熟西藥制劑相比是否具有一致性等，尚無定論。 還有，滋陰中藥是否優于甲地孕酮或 Gn-RH-a，也無確切答案。 因此， 本文通過 Meta篩選并分析國內滋陰中藥治療女童 PPB的臨床研究，分別采用總有效率、 骨齡差/年齡差比值 （△BA/△CA）、 乳腺、子宮及卵巢的發育水平為主要療效指標做一評價，旨在評價國內外該方面的臨床研究， 以進一步提高中醫藥對女童 PPB的臨床治療水平。

1 資料和方法

1.1 納入研究 所有臨床使用中醫理論指導下的滋陰類中藥制劑治療女童 PPB的隨機對照試驗，同時本研究要求納入研究的文獻設計類型為病例對照研究 （case-control study）。另外，若滋陰類中藥制劑的公開發表的一次性文獻分析資料完整，無論其研究中是否使用了盲法均納入。

1.2 病例納入

1.2.1 入選條件 診斷標準參考 《小兒內分泌學》和上海市衛生局中醫病癥診療規范的相關標準。 具體指標如下： ①＜8歲出現第二性征發育或＜10 歲月經初潮且本研究要求年齡 ＜10 歲， 性別為女性； ②臨床醫師評價乳房屬 TannerⅡ期及以上；③經過3次重復檢測骨齡≥實際年齡1歲以上； ④FSH ＞3 IU/L且 LH ＞5 IU/L； 或 GnRH-a激發， LH峰值 ＞12IU/L； ⑤使用 B超檢查， 要求子宮體積大于 2mL或卵巢大于 1 mL或卵泡大于4 mm。綜上， 要求以上條件一和條件二為必備，并同時具備條件三、四和五中的任意兩條的女童，才納入本試驗研究序列。文獻納入要求治療組采用滋陰類中藥制劑治療，對照組采用臨床常用的陽性藥物治療 （甲地孕酮或 GnRH-a） 或安慰劑/空白對照，納入的滋陰中藥臨床研究要求試驗前性別、年齡等生理疾病條件均具有可比性。

1.2.2 排除條件 本研究的排除標準包括以下 4個方面：①具有滋陰類中藥或相關的藥物過敏史；②嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器的功能障礙或消化疾病；③中樞神經系統器質性病變所導致的真性PPB或器質性 PPB； ④包括性腺腫瘤、腎上腺疾患等先天或后天其他的疾病條件所導致的 PPB。

1.3 檢索策略 分別在中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、 中國科學引文數據庫 （CSCD）、 中國學術期刊全文數據庫， 中國知網 （CNKI）、 萬方學術期刊全文數據庫 （1995—2013 年）、 維普期刊資源整合平臺 （1995—2013 年） 進行檢索， 檢索主題詞為 “中醫藥”、 “性早熟”、 “女童” 等。 外文文獻在 PubMed 數據庫檢索， 以 “ traditional Chinese medicine”、 “ sexual precocity”、 “ child”為檢索主題詞。 本研究要求的檢索日期為 2013 年 6 月30日。

1.4 文獻評價 由兩位獨立的評價者 （盧金淼、曹迪）分別閱讀臨床試驗文獻的標題與文摘并對檢索結果進行初步篩選。首先，排除明顯不符合納入標準的臨床隨機對照試驗。其次，詳細閱讀可能符合納入標準的文獻全文，以確定是否納入。最后，兩人交叉核對納入研究的結果。對存在分歧的研究文獻，由第三位評價者 （高璇） 最終決定是否納入。 本研究全部采用 JADAD方法評價文獻質量，并以≥2分為文獻入選標準。

1.5 統計分析 采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta分析。首先，進行異質性檢驗，若納入的研究序列無統計學差異就選擇固定效應模型；若納入的研究序列有統計學差異就選擇根據異質性來源進行亞組分析或選用隨機效應模型。研究中的分類變量采用比值 比 （ odds ratio， OR 值 ） 和 95% 可 信 區 間（95%CI） 為分析統計， 而連續型變量采用平均差（MD）和 95%可信區間為分析統計量。 最后， 使用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻評價 按上述的檢索策略初次檢索到中文文獻123 篇， 英文 0 篇。文獻的發表時間截止至2013 年 7 月。 經過閱讀文獻標題摘要及全文并篩選后，排除研究中未設立對照的臨床總結、動物試驗結果及包含重復數據資料的研究，最終有7篇臨床研究論文 （共 654 例患者） 符合系統評價并納入研究， 詳見表1。

表1 研究中所納入臨床隨機對照 （RCT） 的一般情況Table.1 General conditions of the included RCT

2.2 文獻描述 所有 PPB患兒均為女性， 年齡 ＜10歲。 所有7 個試驗均采用診斷方法及標準均符合上述標準。其中， 1#文獻采用空白對照， 2#和 3#文獻均采用滋陰中藥聯合甲地孕酮治療， 其中2#文獻選用加減知柏地黃，4#和 5#文獻均采用達菲林治療， 6#文獻和 7#文獻分別采用安慰劑空白對照和甲地孕酮單獨對照， 其中 7#文獻采用空白對照。另外，骨 齡 的 計 算 △BA/△CA 值： 治 療 前 的△BA/△CA值 =初診時骨齡 ÷初診時實足年齡，而治療后的△BA/△CA值 =治療前后骨齡差值 ÷治療前后實足年齡的差值。

2.3 系統評價

2.3.1 有效率 通過追溯相關文獻和聯系論文作者等方法，納入的7個研究均獲得了其總有效率，詳見圖1所示。

滋陰中藥與甲地孕酮比較：四個與甲地孕酮比較的研究的效應量無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta分析。 結果顯示， 兩組總有效率的差異有統計學意義 （OR=2.10， 95%CI=1.17 ～3.78， P=0.01）。 其合并研究的 95%CI橫線落在無效豎線的右側，故可認為結果表明滋陰中藥治療PPB的總有效率顯著高于甲地孕酮治療。

圖 1 納入的臨床研究總有效性的 M eta 分析Fig.1 Overall validity of seven studies in M eta-analysis

滋 陰 中 藥 與 GnRH-a制 劑 比 較： 兩 個 與GnRH-a制劑比較的研究的效應量無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta分析。 結果顯示， 兩組總有效率的差異無統計學意義 （OR=0.89，95%CI=0.31 ～2.60， P=0.84）。

2.3.2 骨齡差/年齡差 （△BA/△CA值） 滋陰中藥與安慰劑比較：2個與安慰劑比較的研究的采用隨機效應模型進行 Meta分析， 結果顯示兩組骨齡差/年齡差比值 SMD有顯著性的統計學差異 （SMD= -6.42， 95%CI=-10.88 ～-1.96， P=0.005），滋陰中藥療效顯著優于安慰劑組。見圖2。

滋陰中藥與 GnRH-a制劑比較： 2 個與 GnRH-a制劑比較的研究的采用隨機效應模型進行 Meta分析， 結果顯示兩組骨齡差/年齡差比值 SMD無統計學差異 （SMD=0.14， 95%CI=-0.24 ～0.52，P=0.46）。

圖 2 納入骨齡差 /年齡差比值 （△BA/△CA值） 研究的 M eta 分析Fig.2 Bone age difference/age difference ratio value（ △ BA/△ CA value） in Meta-analysis

滋陰中藥與甲地孕酮比較：3個與甲地孕酮比較的研究的效應量有統計學異質性（P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行 Meta分析。結果顯示兩組的骨齡差/年齡差比值值有統計學差異 （SMD=-3.86， 95%CI=-5.90 ～ -1.83，P=0.0002）。 其合并效應的 95%CI橫線落在無效豎線的左側，故可認為滋陰中藥治療 PPB抑制骨齡的成熟速度顯著低于甲地孕酮治療，即滋陰中藥組的療效更佳。

2.3.3 抑制卵巢發育 滋陰中藥組 vs.GnRH-a或滋陰中藥組 vs.甲地孕酮對卵巢發育均無統計學差異 （P=0.27，P=0.34），說明滋陰中藥療效可能與抗早熟西藥相當，且滋陰中藥組與甲地孕酮組的差異較 GnRH-a組小。 另外， 研究還表明滋陰中藥與安慰劑對比，能有效抑制卵巢的生長速度（SMD=-4.36，95%CI=-6.93 ～-1.80， P= 0.0009）。 見圖3。

圖 3 納入個體的卵巢發育大小研究的 M eta 分析Fig.3 Ovary size of the individual in the M eta-analysis of all studies

圖 4 單純藥物與聯合治療 （對照） 對骨齡差/年齡差比值、 乳腺、 子宮和卵巢的影響Fig.4 Pu re drug vs.com bination therapy on the efficacy index （ △BA/△CA， b reast， uterus and ovaries）

2.3.4 聯合用藥 vs.單一用藥 見圖 4。 目前， 臨床中滋陰中藥有兩種應用方法，一種即單用滋陰中藥制劑或甲地孕酮，另外一種聯合滋陰中藥和甲地孕酮治療。但是對于聯合用法與單用法的治療效果，尚無一致結論。因此，為探討聯合用藥 （滋陰中藥+甲地孕酮） 與單獨用藥 （滋陰中藥或甲地孕酮單用）， 我們比較了骨齡差/年齡差比值，乳腺發育， 子宮發育和卵巢發育四個方面。 Meta研究結果顯示，聯合用藥在抑制乳腺發育和抑制子宮生長方面具有 顯著性差異 （ P=0.01， P= 0.04）， 而在骨齡差/年齡差比值和卵巢發育方面兩者差別不大 （P=0.32， P=0.86）。

2.3.5 安全性 在本研究所納入的文獻中， 滋陰中藥組和抗早熟西藥組中均未報道不良反應或在文中表示未發現明顯不良反應。

2.3.6 敏感性與發表偏倚 對全部研究結果均進行異質性評價，本研究進行了隨機效應模型與固定效應模型之間的敏感度分析，研究結果顯示未發現存在差異。由圖 5 可見納入 Meta分析的 7 篇文獻均在95%CI線之內且呈倒漏斗狀， 因此該漏斗圖提示本文的發表偏倚較小，即本研究所納入的文獻無明顯的發表偏倚。

圖5 納入總有效率分析的7個研究漏斗示意圖Fig.5 Included in the total efficiency analysis of seven stud ies funnel p lot

3 討論

本研究探討了滋陰中藥與抗早熟西藥治療 PPB的有效性情況。首先，圖1中的結果顯示滋陰中藥治療女童 PPB與安慰劑或空白組比較， 具有顯著性療效。其次， 滋陰中藥治療 PPB，其有效性顯著優于單純甲地孕酮治療。 最后， 滋陰中藥與 Gn-RH-a制劑治療兩者無顯著性差異。 目前的結果顯示尚不能得出滋陰中藥與 GnRH-a制劑療效優劣情況，但是可以得出滋陰中藥療效優于甲地孕酮單純治療。 另一方面， 滋陰中藥與 GnRH-a制劑的療效無差異， 可能提示滋陰中藥的作用機制可能與 Gn-RH-a通路的抑制有關。 使用骨齡差/年齡差比值作為評價指標發現，滋陰中藥抑制骨齡成長的速度顯著優于甲地孕酮， 同時滋陰中藥與 GnRH-a制劑在抑制骨齡差/年齡差比值方面無顯著性差異， 推測其可能基于相同的治療機制。甲地孕酮是一種高效孕激素， 然而 Comite F等人研究表明甲地孕酮對于骨骼過速生長及骨骺的提前融合無抑制作用，不能改善女童的最終身高［23］， 本研究的得出結果與上述研究一致。 對甲地孕酮和 GnRH-a制劑的效應評價顯示， 滋陰中藥在骨齡差/年齡差比值方面顯著優于抗早熟西藥治療，這提示滋陰中藥在決定女童的最終身高方面可能要優于抗早熟西藥。

另外，中醫臨床中應用滋陰中藥治療女童 PPB有兩種常用的治療策略，一種即單用滋陰中藥制劑或單用甲地孕酮治療，另外一種聯合滋陰中藥和甲地孕酮治療。但是，對于聯合用法與單用法的治療效果，尚無一致結論。因此，圖4對聯合用藥（滋陰中藥 +甲地孕酮） 與單獨用藥 （滋陰中藥或甲地孕酮單用）進行了多個指標的比較，結果顯示聯合用藥在抑制乳腺發育和抑制子宮生長方面，比單獨用藥具有顯著性的優勢。這些結果提示采用聯合用藥的方式，能顯著改善女童的乳腺和子宮的發育速度，可能具有協同效應。滋陰中藥與甲地孕酮聯用效應增強，這可能與通常理解中藥的效應通路與甲地孕酮聯合應用起到協同機制有關［24-25］。

綜上所述，當前國內滋陰中藥制劑用于女童PPB治療表現出了一定的療效， 可以作為一種臨床治療手段。 本研究結果提示滋陰中藥治療女童 PPB有確切療效，且發現臨床中如使用滋陰中藥聯合甲地孕酮治療女童 PPB可能取得更好的臨床療效。另一方面，由于本系統評價納入研究的質量稍低，期待將來開展更多更高質量的多中心隨機對照臨床（RCT） 研究， 推進中醫藥治療女童 PPB并進一步來驗證滋陰中藥的安全性。

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A M eta-analysis of ying-rich herbal preparations in treatm ent of precocious puberty girls

LU Jin-miao， CAO Di， GAO Xuan， LIZhi-ping*
（Department of Pharmacy， Children’ s Hospital of Fudan University， Shanghai201102， China）

AIM To make the comparison of ying-rich herbal preparation （Rehmanniae Radix， Anemarrhenae Rhizoma， Phellodendri chinensis Cortex） versus western medicines（megestrol or GnRH-a） in treatment of girls with precocious puberty.METHODS Data of domestic and foreign girlswith precocious puberty randomized casecontrol study literature were carried out Meta-analysis.RESULTS A total of 654 cases were selected in this research.Total efficiency of ying-rich herbal preparation was superior tomegestrol acetate alone in four studies， there was statistically significant difference（ OR=2.1， 95%Cl=1.17 ～3.78， P=0.01 ） .Two comparative studies referred to gonadotropin-releasing hormone（ GnRH-a） showed there was not statistical significance in the two groups（ OR=0.89， 95%Cl=0.31 ～2.60 ， P=0.84） .Bone age/age difference ratio of ying-rich herbal preparation vs GnRH-a showed no statistical significance（ P=0.46） .Three studies of ying-rich herbal preparation vs megestrol showed the formerwas better than the latter， there was statistical significant difference（ P=0.0002）. Ovarian developmentof two groupswith comparison of GnRH-a ormegestrol showed no significant difference（ P= 0.21vs.P=0.43）， but the combined treatmentgroup had significant clinic effect（ P=0.01vs.0.04 ）.CON-CLUSION Ying-rich herbal preparation is better than single dose ofmegestrol acetate.What'smore， the combination of two kinds ofmedicinesmay achieve better clinical efficacy than single one.

ying-rich；herbal preparation；Rehmanniae Radix； Anemarrhenae Rhizoma； Phellodendri chinensis Cortex； sexual precocity；girl

R287

： A

： 1001-1528（2014）03-0485-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.009

2013-07-14

上海市衛生局基金項目 （20012J023）

盧金淼 （1986—）， 男， 藥師， 研究方向： 臨床藥理學。 Tel： （021） 64932030

*通信作者： 李智平 （1972—） ， 女， 博士， 教 授， 主 任 藥師， 從事 兒 科 臨床 藥 理 學研究。 Tel： （021 ） 64931224， E-mail： zplifudan@ gmail.com