清寧分散片的制備

劉喜綱， 張彩霞， 劉翠哲， 常金花， 李忠思， 劉 沛

（河北省中藥研究與開發重點實驗室 承德醫學院中藥研究所， 河北 承德 067000）

清寧分散片的制備

劉喜綱， 張彩霞， 劉翠哲*， 常金花， 李忠思， 劉 沛

（河北省中藥研究與開發重點實驗室 承德醫學院中藥研究所， 河北 承德 067000）

目的 制備清寧分散片并考察分散片中大黃蒽醌的釋放情況。方法 以崩解時限和分散均勻度為指標，單因素篩選制劑的處方工藝， 并用 HPLC法測定大黃蒽醌的釋放度。 結果 清寧分散片的制備工藝為大黃蒽醌與一定比例的輔料用 Eudragit S100 制粒， 其他藥材的提取物與輔料加牛乳和 HPMC水溶液制粒， 揮發油噴于顆粒中， 二種顆粒混勻后加入滑石粉， 壓片； 清寧分散片的崩解時限小于 1 min， 大黃蒽醌可在結腸部分釋放。 結論 制備的分散片崩解時限符合要求，制備工藝可行。

清寧丸；清寧分散片；大黃蒽醌；釋放度

清寧丸收載于 《中國藥典》 2010 年版一部［1］， 處方為大黃、 綠豆、 車前草、 白術、 黑豆、 半夏 （制）、 香附 （醋制）、 桑葉、 桃枝、 牛乳、 厚樸 （姜制）、 麥芽、 陳皮、 側柏葉等十四味中藥。功能與主治為清熱瀉火，涼血解毒。處方中量最大的是大黃， 其用量約是其他13 味中藥和的2 倍。

清寧丸為傳統大蜜丸或水丸，存在服用量大，不同產地原料有效成分的量不同導致藥效差異等缺點。經文獻檢索發現，目前清寧丸沒有其他劑型的研究，原因是處方中大黃用量大，制備新的劑型需要將方中藥物特別是大黃提取物精制，但是大黃經提取后得到的提取物與藥材相比瀉下藥效會降低，原因是產生瀉下作用的結合蒽醌提取后被水解為游離蒽醌。課題組將大黃提取后得到的游離蒽醌采用結腸定位的專利技術可以保證蒽醌的瀉下作用［2-3］， 為清寧丸的劑型改革提供了基礎，處方中其他十三味中藥用量相對較少，可以粗提后添加輔料將其制備成清寧分散片［4］。 本實驗以崩解時限和分散均勻性為考察指標，對清寧分散片的處方進行篩選，并測定分散片中大黃蒽醌的釋放度。

1 材料

高效液相色譜儀 ［檢測器 UV-1575 （ JASCO）， 泵 PU-1580 （JASCO）， Discovery C18色譜柱 （250 mm×4.6 mm，5 μm）］； AG-245 電子 分析天 平 （ 瑞士 METTLER TOLEDO）； TG16-WS 臺式高速離心機； ZDY-8 重型單沖壓片機（上海遠東制藥機械總廠）； 硬度儀 （上海黃海藥檢儀器廠）； 大黃、 綠豆、 車前草、 白術、 黑豆、 半夏 （制）、 香附 （醋制）、 桑葉、 牛乳、 厚樸 （姜制）、 麥芽、 陳皮、 側柏葉、 桃枝 （均購自同仁堂承德分公司）； 羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉 （湖州展望藥業有限公司）； 交聯聚乙烯吡咯烷酮 （上海運宏化工制劑輔料技術有限公司）； 乳糖 （ 荷蘭 DMV）； Eudragit S100 （ 德國 Rhom）； 其余輔料均為藥用 規格； 對照品 ［ 大黃酸（0757-200206 ） ， 蘆 薈 大 黃 素 （ 0795-9803 ） ， 大 黃 素（110756-200211 ） ， 大 黃 酚 （ 0796-200208 ） ， 大 黃 素 甲 醚（110758-201013）］ 均購自中國藥品生物制品檢定所， 供含量測定用；甲醇為色譜純，水為雙蒸水，其他試劑均為分析純； 201 ×4 陰離子交換樹脂 （南開大學化工廠）。

2 方法與結果

2.1 處方中藥材提取物的制備

2.1.1 大黃蒽醌提取物的制備［2，5］取大黃 飲片， 加 30%乙醇回流提取 3 次， 時間分別為 60 min、 30 min、 30 min，過濾并合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至無醇味，放冷后加 NaOH調節 pH至 10， 離心機離心， 上清液過經處理的201 ×4 陰離子交換樹脂柱， 水洗樹脂柱至流出液無色， 加鹽酸酸化， 85%以上乙醇 10 倍藥材量進行解析， 收集解析液，減壓回收乙醇至出現大量沉淀，濾過，干燥，得大黃蒽醌提取物，測定，以蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚5種蒽醌的量之和計算大黃蒽醌的量為52.2%， 轉移率為 35.7%， 備用。

2.1.2 方中除大黃、 牛乳外其他藥材提取物的制備 采取水蒸氣蒸餾工藝提取得到白術、香附、陳皮、側柏葉的揮發油，收集油狀部分，備用，將剩下水溶液部分作為提取液加入藥材殘渣中與綠豆、 車前草、 黑豆、 半夏 （制）、桑葉、 厚樸 （姜制）、 麥芽、 桃枝等味中藥共同進行煎煮 3次，過濾，合并濾液，濃縮、干燥，得干燥的藥材提取物。

2.2 分散片的制備工藝 根據清寧丸處方中各味藥的處方量及提取得到的提取物質量，通過預試驗確定藥物占片重35%， 輔料占 65%的處方比例， 410 mg/片， 每次服用 2片。 并根據大黃蒽醌的瀉下藥理作用的特點［6-8］， 采用分別制粒的方式制備兩種顆粒，即大黃蒽醌的結腸定位釋放顆粒和其他藥物的速釋顆粒。

顆粒1的制備： 將處方量的12味藥物提取物粉碎后過篩，按照比例加入輔料，混合均勻，加入牛乳與黏合劑羥丙基甲基纖維素 （HPMC）， 高速攪拌制粒， 干燥， 過 60目篩整粒，將揮發油噴于提取物顆粒上，密封，保存，得到顆粒1。

顆粒2的制備：將處方量的大黃蒽醌提取物按照比例加入輔料， 采用 Eudragit S100 的乙醇溶液作黏合劑， 高速攪拌制粒， 50 ℃干燥， 過 60 目篩整粒， 得到大黃蒽醌的結腸定位釋放顆粒。將2種顆粒按照比例混合，加入潤滑劑，壓制成分散片，包黃棕色薄膜衣，即得，考察其崩解時限和分散均勻性。

2.3 分散片處方的篩選［9-11］崩解時限和分散均勻度測定分別按 《中國藥典》 2010 年版二部附錄項下方法進行。

2.3.1 填充劑的篩選 分別選擇 4 種填充劑： 微晶纖維素（MCC）、 乳糖、 淀粉、 糊精， 并固定分散片中的崩解劑為低取代羥丙基纖維素 （L-HPC）， 潤滑劑為微粉硅膠， 壓制相同硬度的片劑，分別考察崩解時限和分散均勻性，結果見表1。

表1 填充劑的篩選

由表1 可知， 填充劑為 MCC的片劑處方崩解時間最短， 糊精和淀粉的處方在 2 min 后仍有一團塊存在， 崩解時間長， 且淀粉處方的手感較粗糙。 故選擇 MCC為填充劑。

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2.3.2 崩解劑的選擇 分別選擇 3 種崩解劑： 羧甲基淀粉鈉 （CMS-Na）、 交聯 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 （ PVPP）、 L-HPC，并固定填充劑為 MCC， 潤滑劑為微粉硅膠， 壓制相同硬度的片劑，考察崩解時限和分散均勻性， 結果見表2。

表2 崩解劑的篩選

由表 2 可 知， 崩解劑為 CMS-Na處方的 片 劑 表面十分光滑， 但崩解時 間 超過 3 min。 PVPP和 L-HPC的 處 方 片 劑崩解時間短， 片面光滑， 但由于 L-HPC本身具有粗糙的表面，相同壓力下，得到片劑硬度更大一些，利于運輸，故選擇 L-HPC為崩解劑。

2.3.3 潤滑劑的選擇 選擇 3 種潤滑劑： 硬脂酸鎂、 滑石粉、 微粉硅膠， 固定填充劑為 MCC， 崩解劑為 L-HPC， 壓制相同硬度的片劑，考察崩解時限和分散均勻性，結果見

表3。

表3 潤滑劑的篩選

由表3可知，潤滑劑為硬脂酸鎂的處方片劑片面十分光滑，但崩解時間太長。微粉硅膠、滑石粉處方的片面光滑， 崩解時間均在 3 min 內， 而滑石粉的崩解時間更短，故選擇滑石粉為潤滑劑。

2.3.4 清寧分散片的處方及工藝驗證 顆粒 1： 藥材提取物 130 g， MCC 100 g， L-HPC 118 g， 采用牛乳和 HPMC水溶液作為黏合劑制粒， 揮發油噴于顆粒中。 顆粒 2： 大黃蒽醌提取物 21 g， MCC 16 g， L-HPC 19 g， 黏合劑為 Eudragit S100 的 70%乙醇混合溶液 15 mL； 將二種顆粒混合均勻， 按照顆粒重量加入 1.5%滑石粉， 制成1 000片， 包薄膜衣。

按照篩選的處方工藝制備分散片，測定片劑的各項指標， 結果見表4。

表4 清寧分散片各項指標測定結果

釋放度的測定 漿法， （37 ±0.5）℃， 配制含 0.05% SDS 的不同 pH介質： 0.1μmol/L HCl， pH=7.2 的緩沖液，將清寧分散片 1 片密封在 120 目的尼龍篩網中， 固定于漿上， 轉速為 100 r/min， 分別在 10、 20、 30、 45、 60、 120、150、 180、 240、 300 min 取樣， 0 ～120 min 在 0.1N HCl介質中， 120 ～300 m in 在 pH 7.2 介質中， 分別于每個時間點取樣2 mL， 同時補加同溫同質介質， 離心， 用 HPLC法測定5種蒽醌的量， 加和計算累積釋放百分率， 結果見圖1。由結果可見， 大黃蒽醌在 pH 7.2 緩沖液中部分釋放， 釋放有一定的pH依賴性， 說明大黃蒽醌顆粒有部分結腸釋放的作用。

圖1 清寧分散片中大黃蒽醌在不同介質中的釋放曲線

3 討論

3.1 清寧丸為 《 中國藥典》 2010 年版一部收錄藥物， 每次服用 量 水丸為 6 g， 蜜 丸 為 9 g， 服 用 量 較 大， 且 存 在 一些傳統丸劑的缺點，需要對清寧丸進行劑型改進，但處方中大黃用量較大，改進劑型需要將其提取并精制，但提取后得到的大黃蒽醌提取物的瀉下藥效會降低，這是因為大黃蒽醌的瀉下部位在大腸，藥材中產生瀉下作用的結合蒽醌提取后被水解為游離蒽醌，直接口服游離蒽醌時瀉下作用很弱［14］， 本研究參考專利用部分結腸定位技術保證了游離蒽醌的瀉下作用［2-3］， 并根據大黃蒽醌的瀉下機理即蒽醌在結腸發揮藥效的作用特點［15］， 采用分別制粒的方法， 將大黃蒽醌制備成結腸釋放的顆粒，保證了瀉下藥效，處方中其它藥味提取后添加輔料制備成速釋顆粒，二者混合后，加入潤滑劑，壓片，制備成清寧分散片，實驗結果證明該法是可行的，符合分散片的要求。

3.2 分散片需要考察溶出度， 方中處方量最大的是大黃，其量約是其他藥味平均處方量的24倍， 是方中的君藥， 選擇測定大黃蒽醌的溶出度。而本研究用結腸定位技術使得大黃蒽醌在結腸部分釋放，具有結腸定位釋放的效果，因此分別 考 察在 0.1 μmol/L HCl和 pH 7.2 緩 沖 液 中 釋 放 情況，結果表明大黃蒽醌在胃中和結腸中均有一定的釋放。方中其他藥物有效成分含有量太低，而無法進行溶出度檢測，因而未進行速釋顆粒的溶出度檢查。

3.3 方中藥味包含有牛乳， 以其為黏合劑采用濕法制粒，制備速釋顆粒部分，但牛乳量較大，因此將部分牛乳噴灑于藥物與輔料混合物中，干燥后，再用剩余牛乳制備顆粒，如顆粒粉末較多， 則加入少量 HPMC水溶液作黏合劑， 使顆粒成型。

3.4 本實驗通過單因素考察確定崩解劑為 L-HPC， 填充劑為 MCC， 潤滑劑為滑石粉， 篩選的處方崩解時限及分散均勻度符合要求。并未對篩選后的處方進行正交試驗優化，因分散片中含有牛乳作為黏合劑，正交設計考察時，試驗還需要加入一些輔料，制備時需要考慮不同牛乳的用量，影響實驗結果，因此未再進一步優化。

［ 1 ］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典： 2010 年版一部［S］.北京： 中國醫藥科技出版社， 2010： 1114.

［2］ 劉翠哲.大黃有效成分提取工藝與三黃速釋制劑及其制備方法： 中國， 01125305.3 ［ P］ .2004-10-6.

［3］ 劉翠哲.大黃總蒽醌顆粒及其制備方法與三黃分散片的制備工藝： 中國， 03017725.3 ［ P］ .2005-7-27.

［4］ 劉喜綱，劉翠哲，韓桂艷.中藥分散片的制備工藝研究進展［ J］.中國醫院藥學雜志， 2006， 26（2） ： 208-209.

［ 5 ］ Liu Cuizhe， Liu Xigang， Jiming Tong， etal.Design and evaluation of San-huang dispersible tablet-an efficient delivery system for Traditional ChineseMedicine［J］ .Pharm Develo Technol， 2009， 14（5） ： 506-515.

［ 6 ］ 武新安.大黃瀉下的大腸靶向給藥之我見［J］.中國中藥雜志， 2002， 27（1）： 72-74.

［7］ 閔光寧，武新安，祁有亮，等.大黃中游離蒽醌瀉下作用的初步實驗研究［ J］.蘭州大學學報： 醫學版， 2008， 34（1）： 41-43.

［ 8 ］ 聶 克.大黃藥理作用研究及思考［J］.山東中醫藥大學學報， 2009， 33（3）： 239-241.

［9］ 趙文普，崔英慧， 劉喜綱，等.梔子金花分散片的制備［J］.中國醫院藥學雜志， 2012， 32（8）： 584-587.

［10］ 左安剛， 周 英， 李 俐， 等.山楂葉總黃酮分散片的研制［ J］.中國實驗方劑學雜志， 2011， 17（11） ： 26-29.

［11］ 彭 潔， 楊金榮， 盧 欣， 等.魚腥草分散片處方優化研究［J］.中草藥， 2011， 42（5）： 900-904.

［12］ 葉殷殷， 曾元兒， 曹 騁， 等.不同型號大孔樹脂分離大黃蒽 醌 類 成 分 的 研 究 ［ J］.中 成 藥， 2011， 33 （ 1 ）：168-170.

［13］ 周 利， 陳桂琛， 史 萍.一年和二年生人工種植唐古特大黃蒽醌類成分的變化［ J］.中成 藥， 2011， 33 （2）：297-300.

［14］ 鄭虎占， 董澤宏， 佘 靖.中藥現代研究與應用： 第 1 卷［M］.北京： 學苑出版社， 1997： 364-455.

［15］ 李 鋒， 王勝春， 王 新， 等.大黃瀉下效應的藥理學新解釋［ J］ .中國中藥雜志， 2008， 33（4） ： 481-484.

R944

： B

： 1001-1528（2014）03-0640-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.046

2013-04-12

國家自然科學基金資助項目 （81073146）； 承德市科學技術研究與發展計劃項目 （201021020）

劉喜綱 （1978—） ， 男， 碩士， 副主任藥師， 從事中藥制劑現代化研究。 Tel：（0314）2290629， E-mail： liuxgmail@sina.com

*通信作者： 劉翠哲 （1964—） ， 女， 教授， 從事中藥制劑現代化研究。 Tel： （0314） 2290629， E-mail： liucuizhexy@163.com