原發性硬化性膽管炎26例臨床分析

羅開發，蘇 璇，張曉梅，李 聞

解放軍總醫院 消化科，北京 100853

原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一種慢性膽管阻塞性疾病，主要特征為肝內外膽管慢性進行性炎癥及纖維化，逐漸形成肝內外膽管多灶性狹窄與擴張交替，最終發展為膽汁性肝硬化、門靜脈高壓和肝臟功能衰竭。該病1867年由Hoffmann首次描述，1967年Thorpe正式提出PSC這一概念，之后該病報道不多。近年隨著經內窺鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)和磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)的廣泛應用，該病的診斷率明顯提高。本文通過對本院26例PSC回顧性分析，結合文獻報道，總結對該病臨床特征的認識，提高診斷率，減少誤診率。

資料和方法

1 一般資料 2006 - 2011年間本院診治26例PSC患者。其中男16例，女10例，年齡35 ~ 60 (42.5±6.8)歲。同期收治慢性膽系疾病患者217例，26例PSC占12%(26/217)。

2 診斷標準 2010美國肝病學會發布的《原發性硬化性膽管炎診療指南》[1]：1)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma glutamyltranspeptidase，GGT)、血清膽紅素等膽汁淤積生化指標升高[2]；2)膽管造影[MRCP和(或)ERCP和(或)經皮肝穿刺膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)]顯示典型的多灶狹窄和節段性擴張，典型者可呈現串珠樣、枯樹枝樣改變；3)排除繼發性硬化性膽管炎、膽管癌、IgG相關硬化性膽管炎等可引起膽道狹窄的疾病；4)對于臨床、生化符合PSC但膽管造影正常的患者，肝穿刺活檢病理組織學表現為膽管炎癥和纖維化，典型者可表現為膽管向心性纖維化即“洋蔥皮樣改變”。同是符合前三者的可診斷為PSC，同是符合后兩者的可歸類為小膽管PSC。

3 分析指標 1)臨床特征；2)ALP，GGT，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)，天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)，血清總膽紅素(total bilirubin，TBil)等實驗室指標；3)免疫球蛋白IgG，抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)，抗核抗體(anti-nuclear antibodies，ANA)，抗平滑肌抗體(antismooth muscle antibody，SMA)等免疫指標；4)ERCP、MRCP、PTC、超聲等影像學表現；5)肝臟病理學檢查；6)治療及預后。并通過電話進行隨訪。

4 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件，計數資料以例數(百分率)表示；計量正態資料以±s表示，計量非正態資料以中位數及四分位數間距表示。

結 果

1 臨床特征 本組26例，男16例，女10例，男女比例接近2∶1。分析病例資料，各臨床癥狀出現的頻次(見表1)，可見PSC主要以黃疸、乏力、納差為主，其次為皮膚瘙癢、發熱、消瘦、脾腫大、發熱。部分患者同是合并自身免疫性胰腺炎、潰瘍性結腸炎。

表1 26例PSC患者臨床表現Tab. 1 Clinical manifestations of 26 PSC patients

2 實驗室檢查 26例血清生化學檢查變化，主要包括ALP，GGT，ALT，AST和TBil改變(表2)。依據肝臟生化試驗的分析與監測共識意見(草案)的標準[2]：輕度升高：ALT、AST、GGT及ALP介于正常上限的1 ~ 5倍，TBil 17.1 ~171 μmol/L；中度升高：ALT、AST、GGT及ALP介于正常上限的5 ~ 10倍，TB 171 ~ 342 μmol/L；重度升高：ALT、AST、GGT及ALP在正常上限10倍以上，TBil 342 μmol/L以上，本組中主要以輕度升高為主(見表3)。

表2 26例PSC患者實驗室檢查Tab. 2 Laboratory test fndings in of 26 PSC patients(Md, P75-P25)

表3 PSC患者實驗室檢查分級Tab. 3 Laboratory tests showing ser um levels of ALP, GGT, ALT, AST, and TBiL

3 免疫學檢查 26例中IgG升高18例(69.2%)，ANCA陽性9例(34.6%)，ANA陽性4例(15.4%)， SMA陽性1例(3.8%)。

4 超聲表現 21例(80.8%)表現為不同程度的膽管壁增厚、僵硬、毛糙，肝內外膽管節段性擴張和狹窄并伴有不同程度的淤膽。脾腫大5例(19.2%)，腹水4例(15.4%)。

5 影像學表現 ERCP和(或)MRCP顯示多灶性狹窄和節段性擴張的膽管改變。本組中14例(61.5%)膽管表現為“串珠樣”改變(圖1A)；3例(11.5%)肝內外膽管未見狹窄，但可見輕度跳躍性擴張(圖1B)；5例(19.2%)顯示肝內膽管廣泛受累，膽管腔狹窄，其影像學表現酷似“枯樹枝樣”改變(圖1C)；2例(7.7%)可見肝內膽管僵硬，多發節段性狹窄及擴張，肝外膽管擴張(圖1D)。

6 胃鏡及結腸鏡表現 胃竇潰瘍3例(11.5%)，十二指腸潰瘍2例(7.7%)，結腸鏡檢查見潰瘍性結腸炎8例(30.7%)。

7 組織病理學表現 26例患者中19例行肝穿病理檢查，其中13例(68.4%)表現為膽管周圍纖維化，小膽管反應性增生、肝小葉內慢性淤膽、匯管區炎性細胞浸潤、纖維組織增生(圖2)；余下6例(23.1%)無特異性改變。

8 治療及預后 給予口服熊去氧膽酸(ursodexycholic acid，UDCA)劑量10 ~ 20 mg/(kg·d)，其中12例合并膽道感染者給予抗感染治療，19例膽道狹窄所致膽汁淤積者行ERCP下膽道支架植入術解除膽道梗阻。2例合并自身免疫胰腺炎患者行膽管、胰管支架植入術同時使用激素治療；8例合并潰瘍性結腸炎，皮膚瘙癢給予消膽胺等對癥支持治療。經治療1個月左右，21例臨床癥狀體征明顯改善，2例自身免疫胰腺炎效果不理想，3例肝硬化患者治療欠佳轉科治療。出院后定期電話隨訪，隨訪時間從2006年8月- 2013年2月，26例中4例因肝功能衰竭死亡，5例失訪，余下17例仍在隨訪中。

討 論

原發性硬化性膽管炎(PSC)是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，主要特征為肝內外膽管的慢性進行炎癥及纖維化、進行性發展最終發展為膽汁性肝硬化、門靜脈高壓、肝臟功能衰竭等[3]。PSC目前具體病因和發病機制不明確，可能與感染、藥物、自身免疫、基因變異、血管變異等有關聯[4]。研究顯示PSC可見于任何年齡，發病平均年齡40歲左右，以男性多見，男女比例為2∶1[5-6]，本組患者發病年齡平均(42.5±6.8)歲，男女比例接近2：1，與上述研究基本相符。

PSC臨床表現變異性大，發病緩慢隱匿，早期可無明顯癥狀，早期診斷存在一定困難。PSC患者就診時主要表現為反復發作性黃疸、乏力、納差、皮膚瘙癢、肝區疼痛、消瘦、疲勞、肝大、腹脹、或伴有畏寒、發熱等[3]；PSC患者常常合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，以UC多見，Boonstra[7]大樣本研究顯示PSC患者66%合并IBD，其中83%為UC。此外，PSC患者也常常合并其它自身免疫性疾病。本組研究顯示患者突出表現為黃疸、乏力、納差、皮膚瘙癢、發熱、消瘦、脾腫大，其中8例合并有UC，2例合并AIP。

大量研究表明：ALP、GGT在PSC患者中呈明顯升高，但無特異性[3]。當病情進展時部分患者出現總膽紅素升高。本組26者中，ALP、GGT、AST、ALT、TBil以輕度升高為主，中位數也呈現升高趨勢。Chapman[1]研究顯示60%患者會出現IgG升高，50% ~ 80%患者出現ANCA陽性，7% ~ 77%患者出現ANA陽性，13% ~ 20%患者出現SMA陽性。但這些因子的特異性同樣不高，但可以為其鑒別診斷提供參考。本組IgG升高18例(69.2%)，ANA陽性4例(15.4%)，與上述相符，而ANCA陽性9例(34.6%)，低于上述研究，可能與本組研究樣本量偏少有關。

圖1 原發性硬化性膽管炎患者ERCP表現 A： 肝內膽管節段擴張并狹窄， 呈串珠樣改變； B： 肝門部膽管狹窄、僵硬，肝內膽管輕度擴張；C： 肝內各級膽管呈枯樹枝狀； D： 總膽管中下段狹窄，上段膽管不規則擴張，肝內膽管僵硬，多發節段性狹窄及擴張圖 2 肝纖維組織顯著增生、大量炎細胞浸潤、小膽管增生明顯(HE染色，×200)Fig. 1 ERCP showing segmental stricture and dilatation of intrahepatic bile duct with string-like changes (A), portal bile duct stenosis and stiff and intrahepatic bile duct dilation (B), withered arborization of intrahepatic bile duct (C), and common bile duct stricture and stenosis (D) in PSC patientsFig. 2 Histopathology showing signifcant proliferation of hepatic fbrous tissue, infltration of infammatory cells, and proliferation of small bile duct (HE staining，×200)

目前診斷PSC主要依據影像學，過去認為內鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)是金標準[8]，Bangarulingam[9]認為ERCP是侵入性檢查，可導致嚴重的并發癥，而磁共振胰膽管造影(MRCP)為非侵入性檢查，可以克服上述缺點。比較MRCP與ERCP對PSC的診斷，其結果顯示MRCP相對于ERCP診斷的敏感性、特異性分別80%和87%[10]。因此，PSC指南建議疑似PSC患者首先進行MRCP檢查，如果不能確診可進一步行ERCP檢查[1]。對于PSC隨訪患者可以首選MRCP檢查。超聲對PSC具有輔助診斷價值，常見的改變為肝內外膽管節段性擴張與狹窄，同時超聲檢查還有利于評估病情及其相關并發癥的診斷和評估。超聲內鏡對肝外膽管管壁厚度、管徑大小的測量及成像有幫助，但對肝內小膽管檢查受限[11]。

PSC行肝臟病理檢查的典型表現為洋蔥皮樣改變。但PSC早期病變不具有特異性，洋蔥皮樣征并非PSC特有。Burak等[12]對138名PSC患者進行回顧性分析，認為病理檢查對PSC診斷有限，但病理檢查可以為PSC鑒別診斷提供必要的依據。本組病理檢查未見明顯的洋蔥皮樣征，但可見膽管周圍纖維化，肝小葉內慢性淤膽、匯管區炎性細胞浸潤、纖維組織增生。

關于PSC治療，研究顯示低劑量UDCA(13 ~ 15 mg/(kg·d)對改善PSC患者的肝功能有作用，但高劑量使用UDCA(28 ~ 30 mg/(kg·d))不能給患者增加效益，反而增加風險[13-14]。近年發表的大樣本臨床跟蹤研究顯示：UDCA雖然在改善肝功能方面有作用，但對預后無作用[15-17]。當PSC患者膽管存在明顯狹窄可考慮內鏡下治療，如果嚴重狹窄，內科治療不佳，同是患者無肝硬化時，應建議行手術治療[1]。

綜上所述，到目前為止，PSC的病因不明、具體發病機制不清尚無有效的治療方法。當前治療的主要目標是減輕癥狀、防止和積極處理相關并發癥、延長患者的生存期。對于終末期的PSC患者，積極準備肝移植，提高患者的生存質量。

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