直腸癌術前同期加量放療三種不同照射技術的劑量學比較

楊詠強，馮林春，王運來，解傳濱，葛瑞剛，鞏漢順，叢小虎，王金媛，陳 靜

1解放軍總醫院 放療科，北京 100853；2解放軍總醫院海南分院 放療科，海南三亞 572000

術前同步放化療是局部中晚期直腸癌的首選治療方法。但采用三維適形放療技術(threedimensional conformal radiotherapy，3DCRT)，3/4級急性不良反應的發生率較高(15% ~ 29%)[1-2]。近年來，調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)已廣泛應用于直腸癌術前放療，IMRT較3DCRT能減少小腸等組織的照射劑量，進而減少腹瀉等不良反應的發生率[3-5]。此外，采用同期加量IMRT技術可以實現腫瘤局部加量照射，提高了生物有效劑量(biologically effective dose，BED)，進而提高病理完全反應率(pathological complete response，ypCR)、局部控制率和生存率[6-7]。螺旋斷層放療(helical tomotherapy，HT)技術應用于直腸癌術前放療也有研究報道[8-12]。但目前國內外尚無3DCRT、靜態IMRT和HT 3種照射技術應用于直腸癌術前同期加量放療的系統劑量學比較研究。本研究探討了3野3DCRT、9野IMRT和HT的劑量分布特點，為臨床上選擇直腸癌術前放療方法提供參考。

資料和方法

1 臨床資料 選取10例2011- 2012年間在我院放療科行直腸癌術前同步放化療患者的定位CT圖像。所選患者腫瘤臨床分期均為Ⅱ～Ⅲ期。在定位前，所有患者充分充盈膀胱，定位時采用仰臥位，熱塑體模固定，在Philips Brilliance CT定位機下行CT增強掃描，掃描范圍為L2下緣至坐骨結節下5 cm，掃描層厚為5 mm。使用Pinancle3 8.0 m治療計劃系統勾畫靶區及危及器官。

2 靶區及危及器官勾畫 參照ICRU 50號和62號報告[13]，GTV為腫瘤原發病灶和轉移淋巴結，pGTV為GTV三維方向各外擴1 cm。CTV為GTV、直腸、骶前區、盆腔側壁、坐骨直腸窩及盆腔區域淋巴結(直腸系膜區、直腸上動脈區、低位髂總、髂內及閉孔動脈區)，如果腫瘤侵犯前列腺、膀胱或子宮，CTV還應包括髂外淋巴結區，若陰道下1/3或肛管受累及，CTV則需包括腹股溝淋巴結區。PTV為CTV三維方向各外擴0.5 cm。危及器官包括：小腸(勾畫至PTV上3 cm)、膀胱、骨盆(僅勾畫骨窗上骶骨、髂骨、坐骨及恥骨的低密度區)、雙側股骨頭。

3 治療計劃設計 為每例患者分別設計3野3DCRT、9野IMRT和HT計劃。3DCRT和IMRT計劃在Pinancle3 8.0 m治療計劃系統上完成，HT計劃在TomoPlan治療計劃系統上完成，所有計劃均采用6 MV X線。處方劑量：PTV給予50 Gy分25次，2.0 Gy/次，要求至少95%的PTV達到47.5 Gy (95%×50 Gy)；pGTV同期加量至56.25 Gy分25次，2.25 Gy/次，要求至少95%的pGTV達到53.5 Gy (95%×56.25 Gy)，D1＜60.2 Gy(107%×56.25 Gy)。危及器官劑量限制要求：小腸V30＜40%，膀胱V40＜45%，骨盆V40＜50%，雙側股骨頭V40＜5%。3DCRT計劃采用一后兩側野，根據具體情況調節射野權重和楔形板角度以達到最優劑量分布。IMRT計劃采用9個野均分共面照射，機架角度分別為20°、60°、100°、140°、180°、220°、260°、300°、340°，最大子野個數限定為100個。HT計劃采用360°旋轉照射。

4 治療計劃評價 利用劑量體積直方圖評價靶區劑量分布和危及器官照射劑量。1)靶區的評價參數：①D95、中位劑量(D50)、最低劑量(D98)及最高劑量(D2)；②適形指數(conformity index，CI)：CIpGTV定義為VTV/VpGTV，VTV為53.5 Gy等劑量線包繞的所有區域體積，VpGTV為pGTV體積。CIPTV定義為VTV/VPTV，VTV為47.5 Gy等劑量線包繞的所有區域體積，VPTV為PTV體積。CI值越接近1則說明靶區適形度越好。③均勻指數(homogeneity index，HI)：HIpGTV定 義 為 (D2-D98)/DRx，，DRx為pGTV的處方劑量56.25 Gy。HI值越接近0表示劑量均勻性越好。2)危及器官的評價參數：小腸平均劑量(Dmean)、V50、V45、V40、V30、V20、V15、V10，膀胱及骨盆Dmean、V50、V40、V30、V20、V10，雙側股骨頭Dmean、V45、V40、V30、V20、V15、V10。

5 統計學處理 用SPSS19.0統計軟件分析，行配對t檢驗或配對樣本非參數秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 3種治療計劃均可滿足靶區處方劑量要求 53.5 Gy等劑量曲線對pGTV及47.5 Gy等劑量曲線對PTV的適形程度HT計劃最優，IMRT計劃略優于3DCRT計劃(圖1)。靶區劑量參數、CI和HI的比較結果，其中pGTV中位劑量HT計劃＜3DCRT計劃＜IMRT計劃，PTV中位劑量HT計劃＜IMRT及3DCRT計劃，CIpGTV及CIPTV值HT計劃＜IMRT計劃＜3DCRT計劃，HIpGTV值HT計劃＜IMRT及3DCRT計劃(表1)。3種治療計劃比較HT計劃的劑量梯度最優(圖2A)。

2 IMRT和HT計劃可滿足所有危及器官劑量限制要求 小腸體積為 (467.5±132.8) cc，對小腸的保護，IMRT和HT計劃明顯優于3DCRT計劃，HT計劃略優于IMRT計劃。對膀胱、骨盆及股骨頭的保護，IMRT計劃均明顯優于3DCRT計劃而遜于HT計劃。3DCRT計劃未滿足膀胱、骨盆與股骨頭的劑量限制要求。詳見表2和圖2B。

討 論

圖1 同一臨床分期為T3N0低位直腸癌患者的等劑量曲線分布Fig. 1 Isodose distribution curve for a patient with a cT3N0 lower rectal cancer

圖2 同一患者3種治療計劃靶區及危及器官的劑量體積直方圖 A.靶區；B.危及器官Fig. 2 Dose-volume histogram of target areas (A) and involved organs (B) in a patient undergoing 3 radiotherapies

表1 3種治療計劃靶區參數比較Tab 1 Dose statistics comparison for planning target volumes(±s)

表1 3種治療計劃靶區參數比較Tab 1 Dose statistics comparison for planning target volumes(±s)

HT: helical tomotherapy; IMRT: intensity-modulated radiotherapy; 3DCRT: 3-dimensional conformal radiotherapy; CI: conformity index; HI: homogeneity index

3DCRT IMRT HT P(3DCRT vs IMRT) P(3DCRT vs HT) P(IMRT vs HT) pGTV D95(Gy) 53.6±0.1 54.1±0.2 53.8±0.1 0.000 0.014 0.026 D50(Gy) 55.4±0.3 55.9±0.4 54.9±0.4 0.027 0.016 0.000 D98(Gy) 53.2±0.2 53.7±0.3 53.6±0.2 0.013 0.009 0.575 D2(Gy) 57.1±1.2 57.4±0.5 55.9±0.4 0.508 0.028 0.005 CIpGTV 1.81±0.30 1.19±0.11 1.07±0.05 0.005 0.005 0.007 HIpGTV 0.07±0.02 0.07±0.01 0.04±0.01 0.799 0.017 0.005 PTV D95(Gy) 48.3±0.4 48.2±0.3 47.7±0.2 0.368 0.005 0.000 D50(Gy) 50.8±0.5 50.5±0.2 49.8±0.4 0.143 0.000 0.000 D98(Gy) 47.8±0.4 47.6±0.4 46.9±0.4 0.259 0.003 0.000 CIPTV 1.56±0.07 1.05±0.02 1.00±0.04 0.000 0.000 0.007 HIPTV 0.18±0.03 0.18±0.01 0.17±0.01 0.959 0.445 0.057

表2 3種治療計劃危及器官參數比較Tab. 2 Dose parameters for involved organs in 3 radiotherapies(±s)

表2 3種治療計劃危及器官參數比較Tab. 2 Dose parameters for involved organs in 3 radiotherapies(±s)

HT, helical tomotherapy; IMRT, intensity-modulated radiotherapy; 3DCRT, three-dimensional conformal radiotherapy

3DCRT IMRT HT P(3D-CRT vs. IMRT) P(3D-CRT vs. HT) P(IMRT vs. HT) Small bowel Dmean(Gy) 23.5±6.5 20.8±5.6 19.3±5.9 0.010 0.001 0.029 V50(cc) 41.5±45.3 7.5±9.7 6.5±7.7 0.028 0.028 0.779 V45(cc) 72.7±55.7 32.2±29.0 25.2±23.2 0.005 0.005 0.005 V40(cc) 85.5±59.8 49.1±36.6 38.3±30.5 0.001 0.002 0.013 V30(cc) 134.9±80.6 111.5±63.1 92.7±63.7 0.037 0.016 0.017 V20(cc) 237.4±110.5 248.8±116.9 198.3±96.4 0.398 0.009 0.002 V15(cc) 304.7±113.2 283.5±124.8 240.7±102.0 0.038 0.000 0.003 V10(cc) 356.8±112.4 315.2±129.0 301.9±119.9 0.003 0.001 0.055 Bladder Dmean(Gy) 43.7±2.0 35.7±1.3 27.0±1.9 0.000 0.000 0.000 V50(%) 50.1±11.8 7.6±3.6 5.6±3.3 0.005 0.005 0.093 V40(%) 69.7±7.4 35.7±5.1 25.9±6.5 0.000 0.000 0.000 V30(%) 79.8±6.8 62.7±5.3 40.6±6.8 0.000 0.000 0.000 V20(%) 99.7±0.7 99.3±1.2 58.4±4.7 0.176 0.005 0.005 V10(%) 100.0±0.0 99.9±0.2 89.7±7.1 0.180 0.008 0.008 Pelvic bones Dmean(Gy) 39.1±1.3 34.1±1.0 31.3±1.0 0.000 0.000 0.000 V50(%) 11.9±3.7 6.1±1.7 4.8±2.0 0.000 0.000 0.213 V40(%) 58.2±4.4 36.8±3.3 33.4±4.3 0.000 0.000 0.004 V30(%) 77.4±4.9 65.2±3.6 47.7±2.3 0.005 0.005 0.005 V20(%) 91.3±1.8 86.6±2.6 78.2±4.5 0.005 0.005 0.005 V10(%) 94.3±1.4 94.7±1.9 96.3±1.7 0.334 0.001 0.001 Femoral heads Dmean(Gy) 30.8±3.3 26.7±1.5 23.0±2.6 0.001 0.000 0.001 V45(%) 7.1±7.4 0.4±0.6 0.1±0.1 0.005 0.005 0.015 V40(%) 12.2±9.2 2.3±1.7 1.2±1.4 0.005 0.005 0.037 V30(%) 46.9±31.2 23.3±6.5 12.2±8.1 0.022 0.005 0.009 V20(%) 95.0±6.2 91.3±7.9 65.2±24.1 0.203 0.022 0.005 V10(%) 99.1±1.3 100.0±0.0 100.0±0.0 0.068 1.000 1.000

直腸癌的放療靶區多為凹形靶區，3DCRT計劃要想取得理想的靶區覆蓋，必然會增加靶區周圍小腸和膀胱等組織的照射劑量，導致放療不良反應的發生率增加。IMRT在直腸癌術前放療中的優勢已有多項研究報道，采用同期加量IMRT技術提高腫瘤照射劑量取得了可喜的治療結果[6-7]。有研究結果顯示，HT計劃較IMRT計劃能進一步減少小腸照射劑量、體積，有望降低腸道不良反應的發生率[8,11-12]。

我科初步研究結果顯示，此同期加量處方劑量模式下，5野與3野3DCRT計劃靶區適形度相似，但5野計劃明顯增加了骨盆和股骨頭的照射劑量，差異有統計學意義，因此，本研究采用了3野3DCRT計劃，9野IMRT計劃。9野IMRT計劃的膀胱V30、V40及股骨頭V20、V30、V40略低于7野IMRT計劃，差異有統計學意義，2種計劃靶區劑量參數和適形指數相似。

本研究結果顯示，此同期加量處方劑量模式下，3DCRT計劃無法滿足膀胱、骨盆與股骨頭的劑量限制要求。在滿足靶區處方劑量的前提下，IMRT及HT計劃在靶區適形度和危及器官保護方面均優于3DCRT計劃，HT計劃又略優于IMRT計劃。

小腸是直腸癌放療最主要的劑量限制器官，腸道不良反應的發生率與小腸的照射劑量、體積密切相關。Baglan等[14]的研究結果顯示，急性腸道不良反應的發生率與小腸低劑量照射體積尤其是V15關系密切，在V15＜150 cc、150 ~ 299 cc和≥300 cc時，3級急性腸道不良反應的發生率分別為0、30%和70%。Gallagher等[15]報道，小腸高劑量照射體積V45＞78 cc或V50＞17 cc會明顯增加晚期腸道不良反應的發生率。著名的德國CAO/ARO/AIO-94Ⅲ期臨床研究中，術前放療采用3DCRT技術，3/4級急性和晚期腸道不良反應的發生率分別為12%和9%[16]。Engels等[12]的Ⅱ期臨床研究共入組了108例直腸癌術前HT治療患者，其中51例單純給予盆腔照射46 Gy分23次，另外57例腫瘤區同期加量至55.2 Gy分23次，僅有1例發生3級腹瀉，3/4級晚期腸道不良反應的發生率為6%，顯示了HT在小腸保護方面的優勢。本研究結果中，HT計劃的小腸V15＜IMRT計劃＜3DCRT計劃，分別為(240.7±102.0)、(283.5± 124.8)及(304.7±113.2) cc，兩兩差異均有統計學意義。3種治療計劃的小腸V45分別為(25.2±23.2)、(32.2±29.0)及(72.7±55.7) cc，兩兩差異有統計學意義。因此，HT有望進一步降低腸道不良反應的發生率，但具體治療結果有待進一步臨床評估。

成人約50%有造血活性的骨髓組織位于骨盆，屬于放射敏感組織。Rose等[17]報道，對于盆腔腫瘤行同步放化療患者，急性血液毒性與骨盆低劑量照射體積V10及V20明顯相關，V10≥95%和V10＜95%組患者的嚴重骨髓抑制發生率分別為68.8%和24.6%(P＜0.001)，V20≥76%和V20＜76%組分別為57.7%和21.8%(P=0.001)。本研究中，HT計劃的骨盆V20＜IMRT計劃＜3DCRT計劃(P=0.005)。但HT計劃的骨盆V10略高于IMRT及3DCRT計劃(P=0.001)。HT在減少直腸癌術前放化療中血液毒性方面的價值有待進一步研究。

此研究中，IMRT計劃較3DCRT計劃明顯降低了膀胱和股骨頭高、低劑量照射體積，HT計劃較IMRT計劃進一步降低了照射劑量。但考慮到直腸癌放療中嚴重膀胱不良事件發生率低，與IMRT相比HT在保護膀胱方面的價值可能有限。對于雙側股骨頭，IMRT計劃和HT計劃均可滿足股骨頭V40＜5%，而且既往罕有直腸癌放療引起股骨頭不良事件的文獻報道，HT較IMRT在保護股骨頭方面的臨床價值可能有限。

綜上所述，在處方劑量為pGTV給予56.25 Gy分25次、PTV給予50 Gy分25次的直腸癌術前同期加量放療中，3DCRT計劃無法滿足危及器官劑量限制要求，IMRT計劃和HT計劃均能滿足靶區處方劑量和各危及器官劑量限制要求。IMRT和HT計劃在靶區適形度和危及器官保護方面均明顯優于3DCRT計劃，HT較IMRT計劃進一步降低了小腸、膀胱、骨盆及股骨頭的照射劑量，但HT的療效還有待進一步臨床評估。

1 Gérard JP， Conroy T， Bonnetain F， et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers： results of FFCD 9203［J］. J Clin Oncol， 2006， 24（28）：4620-4625.

2 Braendengen M， Tveit KM， Berglund A， et al. Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in nonresectable rectal Cancer［J］. J Clin Oncol， 2008， 26（22）：3687-3694.

3 Arbea L， Ramos LI， Martínez-Monge R， et al. Intensity-modulated radiation therapy （IMRT） vs. 3D conformal radiotherapy （3DCRT） in locally advanced rectal cancer （LARC）： dosimetric comparison and clinical implications［J］. Radiat Oncol， 2010， 5：17.

4 Mok H， Crane CH， Palmer MB， et al. Intensity modulated radiation therapy （IMRT）： differences in target volumes and improvement in clinically relevant doses to small bowel in rectal carcinoma［J］. Radiat Oncol， 2011， 6：63.

5 Samuelian JM， Callister MD， Ashman JB， et al. Reduced acute bowel toxicity in patients treated with intensity-modulated radiotherapy for rectal Cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 82（5）：1981-1987.

6 Ballonoff A， Kavanagh B， McCarter M， et al. Preoperative capecitabine and accelerated intensity-modulated radiotherapy in locally advanced rectal cancer： a phase II trial［J］. Am J Clin Oncol， 2008， 31（3）：264-270.

7 Li JL， Ji JF， Cai Y， et al. Preoperative concomitant boost intensitymodulated radiotherapy with oral capecitabine in locally advanced mid-low rectal cancer： a phase II trial［J］. Radiother Oncol，2012， 102（1）：4-9.

8 Engels B， De Ridder M， Tournel K， et al. Preoperative helical tomotherapy and megavoltage computed tomography for rectal Cancer： impact on the irradiated volume of small bowel［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2009， 74（5）： 1476-1480.

9 Jhaveri PM， Teh BS， Paulino AC， et al. Helical tomotherapy significantly reduces dose to normal tissues when compared to 3DCRT for locally advanced rectal cancer［J］. Technol Cancer Res Treat， 2009， 8（5）：379-385.

10 De Ridder M， Tournel K， Van Nieuwenhove Y， et al. Phase II study of preoperative helical tomotherapy for rectal Cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 70（3）： 728-734.

11 Nguyen NP， Ceizyk M， Almeida F， et al. Effectiveness of imageguided radiotherapy for locally advanced rectal Cancer［J］. Ann Surg Oncol， 2011， 18（2）： 380-385.

12 Engels B， Tournel K， Everaert H， et al. Phase II study of preoperative helical tomotherapy with a simultaneous integrated boost for rectal Cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2012， 83（1）：142-148.

13 Chavaudra J， Bridier A. Definition of volumes in external radiotherapy： ICRU reports 50 and 62［J］. Cancer Radiother，2001， 5（5）： 472-478.

14 Baglan KL， Frazier RC， Yan D， et al. The dose-volume relationship of acute small bowel toxicity from concurrent 5-FU-based chemotherapy and radiation therapy for rectal cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2002， 52（1）：176-183.

15 Gallagher MJ， Brereton HD， Rostock RA， et al. A prospective study of treatment techniques to minimize the volume of pelvic small bowel with reduction of acute and late effects associated with pelvic irradiation［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1986， 12（9）：1565-1573.

16 Sauer R， Becker H， Hohenberger W， et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer［J］. N Engl J Med， 2004， 351（17）：1731-1740..

17 Rose BS， Aydogan B， Liang Y， et al. Normal tissue complication probability modeling of acute hematologic toxicity in cervical Cancer patients treated with chemoradiotherapy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2011， 79（3）： 800-807.