改良FLAG方案治療難治性急性髓系白血病的臨床觀察

張開(kāi)峰 韋菊英 肖峰 孟海濤 錢文斌

改良FLAG方案治療難治性急性髓系白血病的臨床觀察

張開(kāi)峰 韋菊英 肖峰 孟海濤 錢文斌

目的 探討阿糖胞苷（Ara-C）聯(lián)合氟達(dá)拉濱（Flu）組成的改良FLAG方案治療難治性急性髓系白血病(AML)患者的療效及安全性。方法采用改良FLAG方案治療難治性AML患者14例，其中原發(fā)難治性AML 8例，復(fù)發(fā)難治性AML 6例。具體方案為氟達(dá)拉濱（Flu）30mg/（m2·d），靜脈滴注，d1～5；阿糖胞苷（Ara-C）1g/（m2·d），靜脈滴注，d1～5；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）5μg/（kg·d），皮下注射，d0～5。結(jié)果治療1個(gè)療程后，14例患者中7例獲得完全緩解（CR），CR率50%；2例部分緩解（PR），PR率14．3%；5例未緩解（NR）；總有效率（CR+PR）為64．3%。無(wú)一例治療相關(guān)性死亡。結(jié)論改良FLAG方案是治療難治性AML的有效方案，且安全性良好。

急性髓系白血病 難治性 FLAG方案

成人急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）在聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后緩解率可達(dá)60.0%～80.0%，但是仍有20.0%～40.0%的成人AML患者歸為難治，難治性AML的治療已成為AML治療中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。標(biāo)準(zhǔn)劑量的FLAG方案在難治性AML中有較好的療效，但化療相關(guān)不良反應(yīng)較大，早期病死率較高。為使之更適合臨床應(yīng)用，筆者將其中阿糖胞苷（Ara-C）的劑量減低為1g/（m2·d），以改良FLAG方案治療了難治性AML患者14例，并觀察其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009-03—2013-03浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科符合條件的患者共14例，其中男9例，女5例，年齡23～63歲，中位年齡47.6歲。原發(fā)難治性AML 8例，復(fù)發(fā)難治性AML 6例。FAB分型：原發(fā)難治性AML中M2型3例，M5型4例，M0型1例；復(fù)發(fā)難治性AML中M2型4例，M5型2例。所有患者均符合難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）原發(fā)難治性AML：經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲完全緩解（CR）者，或者髓外白血病持續(xù)存在者；（2）復(fù)發(fā)難治性AML：第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者，或者第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā)、經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療失敗者，以及2次或2次以上復(fù)發(fā)者。入選患者一般狀況尚可，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG）評(píng)分≤2分，并除外急性早幼粒細(xì)胞白血病。

1.2 治療方案 14例患者均采用改良FLAG方案誘導(dǎo)化療1個(gè)療程，具體為氟達(dá)拉濱（Flu）30mg（/m2·d），靜脈滴注，d1～5；Ara-C 1g（/m2·d），靜脈滴注，d1～5；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）5μg（/kg·d），皮下注射，d0～5。所有患者均給予預(yù)防感染措施如口腔護(hù)理、坐浴、空氣消毒

等，對(duì)于重度貧血及血小板＜20×109/L的患者給予相應(yīng)的成分輸血。

1.3 觀察指標(biāo) 化療前給予完善各項(xiàng)檢查：血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟B超、胸部CT、骨髓常規(guī)及微小殘留白血病、染色體?；熼_(kāi)始后每周檢查血常規(guī)2次，肝腎功能1次；待血象恢復(fù)后，復(fù)查骨髓常規(guī)及微小殘留白血病評(píng)估療效。

1.4 療效判定 參照張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版[1]，將患者療效分為CR、部分緩解（PR）、未緩解（NR），CR和PR均歸為有效。治療不良反應(yīng)按WHO不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 14例難治性AML患者的臨床資料 見(jiàn)表1。

表1 14例難治性AML患者的臨床資料

2.2 治療效果 14例患者中7例CR（50.0%），PR 2例（14.3%），NR 5例（35.7%），有效率為64.3%，早期死亡0例（0.0%）。其中8例原發(fā)難治AML患者中CR 3例（37.5%）；PR 2例（25.0%），有效率62.5%；6例復(fù)發(fā)難治AML患者中CR 4例（66.7%）；PR 0例（0.0%），有效率 66.7%。14例患者的總生存率在 36個(gè)月時(shí)為55.4%，48個(gè)月時(shí)為36.9%；FLAG方案化療后12個(gè)月時(shí)的總生存率為 50.0%，24個(gè)月時(shí)的總生存率為33.3%，見(jiàn)圖1-2。

圖1 患者總生存曲線

圖2 FLAG方案化療后患者生存曲線

2.3 不良反應(yīng) 14例患者均出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，其中12例發(fā)生感染。CR患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)≥1.0×109/L的中位時(shí)間為21.5d，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)≥30× 109/L的中位時(shí)間為21.5d，無(wú)一例治療相關(guān)性死亡。非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、肝功能損害、腎功能不全、脫發(fā)等，多為輕、中度或暫時(shí)性反應(yīng)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未發(fā)現(xiàn)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3 討論

難治性AML對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差，緩解率低，是臨床治療的一個(gè)難點(diǎn)。目前對(duì)于難治性AML的治療手段包括選用二線化療藥物、加大化療藥物劑量、聯(lián)合新藥、分子靶向治療以及多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑等，這些方案對(duì)于難治性AML療效各異，大部分療效欠佳[2-3]。Ara-C是目前治療難治性AML最重要的藥物之一，其療效與滲入到細(xì)胞內(nèi)形成三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）的濃度有關(guān)。Flu是氟化嘌呤類免疫抑制劑，與Ara-C具有協(xié)同作用，在Ara-C前4h使用Flu可顯著提高白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP濃度，與G-CSF組成FLAG方案治療難治性AML，具有更好治療效果[4]。

國(guó)內(nèi)外臨床研究中，標(biāo)準(zhǔn)FLAG方案中的Ara-C用量多為2～3g/（m2·d），連用4～5d，其CR率約在50.0%～64.0%。Lee等[5]用Ara-C 2g/（m2·d）的標(biāo)準(zhǔn)方案治療29例難治、復(fù)發(fā)AML，CR率為47.5%。采用大劑量Ara-C的方案骨髓抑制明顯，造血恢復(fù)中位時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)25d左右[6]，治療相關(guān)性病死率達(dá)10.0%～15.0%[7-8]，使其臨床應(yīng)用受到一定的限制。本研究中將Ara-C的劑量減低為1g/（m2·d）之后，CR率仍達(dá)50.0%；其中在復(fù)發(fā)難治性患者中CR率可達(dá)66.7%，療效與含有大劑量Ara-C的標(biāo)準(zhǔn)FLAG方案[7-8]相似，且無(wú)一例化療相關(guān)性死亡，提示1g/（m2·d）Ara-C組成的改良FLAG方案不良反應(yīng)更低，臨床應(yīng)用更安全。

本研究還發(fā)現(xiàn)，改良FLAG方案治療后原發(fā)難治性AML組患者CR率為37.5%，明顯低于復(fù)發(fā)難治性AML組（CR率66.7%），但病例數(shù)太少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Lee等[5]以FLAG方案治療后原發(fā)難治組CR率為38.9%；復(fù)發(fā)難治組CR率為66.7%，與本研究結(jié)果類似，提示FLAG方案更適合于復(fù)發(fā)難治性AML患者的治療。

Becker等[9]報(bào)道，標(biāo)準(zhǔn)FLAG方案治療難治、復(fù)發(fā)AML患者的平均生存期僅為3～8個(gè)月；Lee等[5]報(bào)道為14.3個(gè)月。Wierzbowska等[10]采用克拉屈濱代替Flu聯(lián)合Ara-C和米托蒽醌組成CLAG-M方案治療75例難治性AML患者，CR率為50.7%，但化療后僅21.0%的患者生存期超過(guò)2年。本研究中患者行改良FLAG方案化療后的12個(gè)月總生存率為50.0%，24個(gè)月為33.3%；提示嘌呤類藥物聯(lián)合Ara-C的化療方案中Ara-C劑量減低為1g/（m2·d）能顯著減少治療相關(guān)性死亡，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)1g/（m2·d）Ara-C組成的改良FLAG方案對(duì)難治性AML治療有較高的CR率，早期病死率較低，患者總生存率較高，但由于本研究病例數(shù)較少，故其遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)有待于擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]張之南,沈悌．血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]．3版．北京：科學(xué)出版社, 2007：103-134．

[2]王季石,盧英豪．難治性白血病診治進(jìn)展[J]．白血病·淋巴瘤,2009,18 (6)：367-371．

[3]朱雄鵬,馬躍華,劉德龍．急性髓細(xì)胞白血病治療新進(jìn)展：第51屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)熱點(diǎn)[J]．白血病·淋巴瘤,2010,19(2)：97-102．

[4] Bashey A,Liu L,Ihasz A,et al．Non-anthracycline based remission induction therapy for newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia aged 60 or older[J]．Leuk Res,2006,30(4)：503-506．

[5] Lee S R,Yang D H,Ahn J S,et al．The clinical outcome of FLAG chemotherapy without idarubicin in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J]．J Korean Med Sci,2009,24(3)：498-503．

[6]姚鯤,廖愛(ài)軍,楊威,等．FLAG方案治療復(fù)發(fā)、難治急性白血病的療效觀察[J]．臨床血液學(xué)雜志,2011,24(9)：548-549．

[7] Ferrara F,Palmieri S,Pocali B,et al．De novo acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia;treatment results and prognostic evaluation from a series of 44 patients treated with fludarabine,cytarabine and G-CSF(FLAG)[J]．Eur J Haematol,2002,68 (4)：203-209．

[8] Jackson G,Taylor P,Smith G M,et al．A multicentre,open,noncomparative phase II study of a combination of fludarabine phosphate,cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor in relapsed and refractory acute myeloid leukemia and de novo refractory anaemia with excess of blasts in transformation[J]．Br J Haematol,2001,112(1)：127-137．

[9]Becker P S,Kantarjian H M,Appelbaum F R,et al．Retrospective comparison of clofarabine versus fludarabine in combination with high-dose cytarabine with or without granulocyte colony-stimulating factor as salvage therapies for acute myeloid leukemia[J]．Haematol,2013,98(1)：114-118．

[10]Wierzbowska A,Robak T,Pluta A,et al．Cladribine combined with high doses of arabinoside cytosine,mitoxantrone,and G-CSF (CLAG-M)is a highly effective salvage regimen in patients with refractory and relapsed acute myeloid leukemia of the poor risk：a final report of the Polish Adult Leukemia Group[J]．Eur J Haematol,2008,80(2)：115-126．

Modified FLAG regimen in treatment for refractory acute myeloid leukemia

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of modified FLAG regimen in treatment of refractory acute myeloid leukemia(AML)．MethodsFourteen patients with refractory AML,including 8 cases of primary refractory AML and 6 cases of relapsed refractory AML,were treated with modified FLAG regimen consisting of fludarabine(Flu)30mg/(m2·d),d1～5, cytarabine(Ara-C)1g/(m2·d),d1～5,granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)5μg/(kg·d),d0～5．ResultsThere were 7 cases of complete remission(CR),2 cases of partial remission(PR)and 5 patients had no response(NR)in this series,with a CR rate of 50．0%and an overall response rate of 64．3%．ConclusionThe modified FLAG regimen is safe and effective for treatment of refractory AML．

Acute myeloid leukemia Refractory FLAG regimen

2013-10-18）

（本文編輯：胥昀）

浙江省衛(wèi)生廳課題資助項(xiàng)目（2012KYA069）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科（張開(kāi)峰系進(jìn)修醫(yī)師，現(xiàn)在嵊州市人民醫(yī)院血液科工作）

韋菊英，E-mail:weijuy@hotmail.com