改良FLAG方案治療難治性急性髓系白血病的臨床觀察

張開峰 韋菊英 肖峰 孟海濤 錢文斌

改良FLAG方案治療難治性急性髓系白血病的臨床觀察

張開峰 韋菊英 肖峰 孟海濤 錢文斌

目的 探討阿糖胞苷（Ara-C）聯合氟達拉濱（Flu）組成的改良FLAG方案治療難治性急性髓系白血病(AML)患者的療效及安全性。方法采用改良FLAG方案治療難治性AML患者14例，其中原發難治性AML 8例，復發難治性AML 6例。具體方案為氟達拉濱（Flu）30mg/（m2·d），靜脈滴注，d1～5；阿糖胞苷（Ara-C）1g/（m2·d），靜脈滴注，d1～5；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）5μg/（kg·d），皮下注射，d0～5。結果治療1個療程后，14例患者中7例獲得完全緩解（CR），CR率50%；2例部分緩解（PR），PR率14．3%；5例未緩解（NR）；總有效率（CR+PR）為64．3%。無一例治療相關性死亡。結論改良FLAG方案是治療難治性AML的有效方案，且安全性良好。

急性髓系白血病 難治性 FLAG方案

成人急性髓細胞白血病（AML）在聯合化療誘導治療后緩解率可達60.0%～80.0%，但是仍有20.0%～40.0%的成人AML患者歸為難治，難治性AML的治療已成為AML治療中的重點和難點。標準劑量的FLAG方案在難治性AML中有較好的療效，但化療相關不良反應較大，早期病死率較高。為使之更適合臨床應用，筆者將其中阿糖胞苷（Ara-C）的劑量減低為1g/（m2·d），以改良FLAG方案治療了難治性AML患者14例，并觀察其療效及安全性，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009-03—2013-03浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科符合條件的患者共14例，其中男9例，女5例，年齡23～63歲，中位年齡47.6歲。原發難治性AML 8例，復發難治性AML 6例。FAB分型：原發難治性AML中M2型3例，M5型4例，M0型1例；復發難治性AML中M2型4例，M5型2例。所有患者均符合難治性AML診斷標準[1]：（1）原發難治性AML：經典方案誘導化療2個療程未獲完全緩解（CR）者，或者髓外白血病持續存在者；（2）復發難治性AML：第1次CR后6個月內復發者，或者第1次CR后6個月后復發、經正規誘導化療失敗者，以及2次或2次以上復發者。入選患者一般狀況尚可，美國東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG）評分≤2分，并除外急性早幼粒細胞白血病。

1.2 治療方案 14例患者均采用改良FLAG方案誘導化療1個療程，具體為氟達拉濱（Flu）30mg（/m2·d），靜脈滴注，d1～5；Ara-C 1g（/m2·d），靜脈滴注，d1～5；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）5μg（/kg·d），皮下注射，d0～5。所有患者均給予預防感染措施如口腔護理、坐浴、空氣消毒

等，對于重度貧血及血小板＜20×109/L的患者給予相應的成分輸血。

1.3 觀察指標 化療前給予完善各項檢查：血常規、肝腎功能、心電圖、心臟B超、胸部CT、骨髓常規及微小殘留白血病、染色體。化療開始后每周檢查血常規2次，肝腎功能1次；待血象恢復后，復查骨髓常規及微小殘留白血病評估療效。

1.4 療效判定 參照張之南《血液病診斷及療效標準》第3版[1]，將患者療效分為CR、部分緩解（PR）、未緩解（NR），CR和PR均歸為有效。治療不良反應按WHO不良反應分級標準進行評估。

2 結果

2.1 14例難治性AML患者的臨床資料 見表1。

表1 14例難治性AML患者的臨床資料

2.2 治療效果 14例患者中7例CR（50.0%），PR 2例（14.3%），NR 5例（35.7%），有效率為64.3%，早期死亡0例（0.0%）。其中8例原發難治AML患者中CR 3例（37.5%）；PR 2例（25.0%），有效率62.5%；6例復發難治AML患者中CR 4例（66.7%）；PR 0例（0.0%），有效率 66.7%。14例患者的總生存率在 36個月時為55.4%，48個月時為36.9%；FLAG方案化療后12個月時的總生存率為 50.0%，24個月時的總生存率為33.3%，見圖1-2。

圖1 患者總生存曲線

圖2 FLAG方案化療后患者生存曲線

2.3 不良反應 14例患者均出現4級血液學不良反應，其中12例發生感染。CR患者中性粒細胞計數恢復≥1.0×109/L的中位時間為21.5d，血小板計數恢復≥30× 109/L的中位時間為21.5d，無一例治療相關性死亡。非血液學不良反應包括胃腸道反應、口腔潰瘍、肝功能損害、腎功能不全、脫發等，多為輕、中度或暫時性反應，對癥處理后好轉，未發現心臟和中樞神經系統不良反應。

3 討論

難治性AML對常規化療反應差，緩解率低，是臨床治療的一個難點。目前對于難治性AML的治療手段包括選用二線化療藥物、加大化療藥物劑量、聯合新藥、分子靶向治療以及多藥耐藥逆轉劑等，這些方案對于難治性AML療效各異，大部分療效欠佳[2-3]。Ara-C是目前治療難治性AML最重要的藥物之一，其療效與滲入到細胞內形成三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）的濃度有關。Flu是氟化嘌呤類免疫抑制劑，與Ara-C具有協同作用，在Ara-C前4h使用Flu可顯著提高白血病細胞內Ara-CTP濃度，與G-CSF組成FLAG方案治療難治性AML，具有更好治療效果[4]。

國內外臨床研究中，標準FLAG方案中的Ara-C用量多為2～3g/（m2·d），連用4～5d，其CR率約在50.0%～64.0%。Lee等[5]用Ara-C 2g/（m2·d）的標準方案治療29例難治、復發AML，CR率為47.5%。采用大劑量Ara-C的方案骨髓抑制明顯，造血恢復中位時間可長達25d左右[6]，治療相關性病死率達10.0%～15.0%[7-8]，使其臨床應用受到一定的限制。本研究中將Ara-C的劑量減低為1g/（m2·d）之后，CR率仍達50.0%；其中在復發難治性患者中CR率可達66.7%，療效與含有大劑量Ara-C的標準FLAG方案[7-8]相似，且無一例化療相關性死亡，提示1g/（m2·d）Ara-C組成的改良FLAG方案不良反應更低，臨床應用更安全。

本研究還發現，改良FLAG方案治療后原發難治性AML組患者CR率為37.5%，明顯低于復發難治性AML組（CR率66.7%），但病例數太少，無法進行統計學分析。Lee等[5]以FLAG方案治療后原發難治組CR率為38.9%；復發難治組CR率為66.7%，與本研究結果類似，提示FLAG方案更適合于復發難治性AML患者的治療。

Becker等[9]報道，標準FLAG方案治療難治、復發AML患者的平均生存期僅為3～8個月；Lee等[5]報道為14.3個月。Wierzbowska等[10]采用克拉屈濱代替Flu聯合Ara-C和米托蒽醌組成CLAG-M方案治療75例難治性AML患者，CR率為50.7%，但化療后僅21.0%的患者生存期超過2年。本研究中患者行改良FLAG方案化療后的12個月總生存率為50.0%，24個月為33.3%；提示嘌呤類藥物聯合Ara-C的化療方案中Ara-C劑量減低為1g/（m2·d）能顯著減少治療相關性死亡，延長患者生存時間。

綜上所述，本研究發現1g/（m2·d）Ara-C組成的改良FLAG方案對難治性AML治療有較高的CR率，早期病死率較低，患者總生存率較高，但由于本研究病例數較少，故其遠期療效和不良反應有待于擴大病例數，進行多中心研究進一步證實。

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[6]姚鯤,廖愛軍,楊威,等．FLAG方案治療復發、難治急性白血病的療效觀察[J]．臨床血液學雜志,2011,24(9)：548-549．

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[9]Becker P S,Kantarjian H M,Appelbaum F R,et al．Retrospective comparison of clofarabine versus fludarabine in combination with high-dose cytarabine with or without granulocyte colony-stimulating factor as salvage therapies for acute myeloid leukemia[J]．Haematol,2013,98(1)：114-118．

[10]Wierzbowska A,Robak T,Pluta A,et al．Cladribine combined with high doses of arabinoside cytosine,mitoxantrone,and G-CSF (CLAG-M)is a highly effective salvage regimen in patients with refractory and relapsed acute myeloid leukemia of the poor risk：a final report of the Polish Adult Leukemia Group[J]．Eur J Haematol,2008,80(2)：115-126．

Modified FLAG regimen in treatment for refractory acute myeloid leukemia

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of modified FLAG regimen in treatment of refractory acute myeloid leukemia(AML)．MethodsFourteen patients with refractory AML,including 8 cases of primary refractory AML and 6 cases of relapsed refractory AML,were treated with modified FLAG regimen consisting of fludarabine(Flu)30mg/(m2·d),d1～5, cytarabine(Ara-C)1g/(m2·d),d1～5,granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)5μg/(kg·d),d0～5．ResultsThere were 7 cases of complete remission(CR),2 cases of partial remission(PR)and 5 patients had no response(NR)in this series,with a CR rate of 50．0%and an overall response rate of 64．3%．ConclusionThe modified FLAG regimen is safe and effective for treatment of refractory AML．

Acute myeloid leukemia Refractory FLAG regimen

2013-10-18）

（本文編輯：胥昀）

浙江省衛生廳課題資助項目（2012KYA069）

310003 杭州，浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科（張開峰系進修醫師，現在嵊州市人民醫院血液科工作）

韋菊英，E-mail:weijuy@hotmail.com