泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)與神經精神疾病關系的研究進展

畢曉姣 劉蘭芬，2

·綜述·

泛素羧基末端水解酶L1(UCH-L1)與神經精神疾病關系的研究進展

畢曉姣1劉蘭芬1，2

泛素羧基末端水解酶L1(ubiquitin carboxy terminal hydrolases L1，UCH-L1)是去泛素化酶的一種，有去泛素化作用、泛素連接酶作用及維持單泛素穩定性的作用，且在腦內分布十分豐富，以上特點決定了它在神經精神疾病發病中的特殊地位。本文就UCH-L1的結構、生物學功能、及其與神經精神疾病發病的關系進行了總結概括，為進一步研究UCHL1蛋白及基因在神經精神疾病發病過程中起到的作用提供參考。

泛素羧基末端水解酶L1神經精神疾病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)、精神分裂癥(Schizophrenia，SCZ)等神經精神疾病多病因不明，而這些疾病都嚴重損害著患者及其家屬的生活質量，給家庭及社會帶來巨大的生活負擔和壓力。近年來有研究發現泛素蛋白酶體系統(ubiquitin proteasome system，UPS)功能的異常與神經精神疾病的發生、發展有著緊密的聯系，而去泛素化酶家族中的UCH-L1集三種功能于一身，不僅具有去泛素化功能，還有連接泛素及穩定單體泛素的功能，因而UCH-L1的蛋白含量、基因表達一直為研究人員的研究熱點之一。本文僅就UCH-L1在AD、PD、SCZ發病機制中的重要作用作一綜述。

1 泛素蛋白酶體系統(UPS)簡介

UPS是真核細胞降解變異蛋白、錯誤折疊蛋白、異常聚集蛋白等的途徑之一。UPS所介導的蛋白質翻譯后修飾是一個動態、可逆的過程，此過程由催化泛素化和去泛素化的酶精確調控。UPS過程涉及到的酶及物質有:泛素、泛素激活酶、泛素結合酶、泛素連接酶、去泛素化酶(deubiquitinases，DUBs)和26s蛋白酶體［1，2］。UPS發揮降解異常蛋白的正常生理功能需要游離泛素的存在，而游離泛素水平取決于泛素化過程和去泛素化過程的動態平衡。DUBs主要作用是水解與靶蛋白結合的多聚泛素鏈，以供泛素分子的循環利用，從而維持游離泛素的合理水平。人體內的DUBs大約有100余種，根據位點催化機制的不同，大致可以分為四種:泛素特異性蛋白酶，泛素羧基末端水解酶(UCH)，卵巢腫瘤蛋白酶以及Machado-Joseph病蛋白酶［3］。因UPS與蛋白質的產生及降解過程密切相關，能導致神經元、神經突觸形成及重塑異常，影響神經系統正常功能，故近年來受到廣泛關注。

2 UCH-L1的結構及功能

UCH-L1又稱為PGP9.5，于1987年由Day等［4］發現，是一個由9個外顯子編碼、共223個氨基酸組成的蛋白質，基因位于4號染色體短臂的1區4帶，是UCH家族的四種蛋白之一。UCH-L1在各個腦區的神經元都有表達，大約占總可溶蛋白的1%～2%［5］，背根神經節［6］和三叉神經節［7］等周圍神經系統中也存在UCH-L1。UCH-L1調節著中樞神經系統蛋白質泛素化過程的運行模式，能維持單體泛素的穩定性，并與其他協同酶一起維持著神經元內游離泛素的正常水平［8］。另外，UCH-L1還是一種泛素連接酶［9］。UCHL1既能夠在泛素鏈中添加泛素，又能夠移除單個泛素，這樣獨特的功能使它有別于其他的DUBs，而成為保證UPS正常功能的一個關鍵點［10］。因此，UCH-L1蛋白水平及基因表達的異常都會導致細胞內蛋白質周轉出現紊亂。

UCH-L1的廣泛分布有利于UPS發揮正常功能，也為神經精神疾病的發生提供了條件。神經元是人體內高度分化的細胞之一，蛋白質的產生和降解平衡對它正常的生理功能有著高度影響［11］，當蛋白質周轉出現異常時，神經元就變得十分脆弱，易受到不良因素攻擊引起自身損傷［10］。正常情況下，UCH-L1可以通過調節單泛素水平參與突觸形成及重塑［12］，還可以通過影響海馬CA1區的長時程增強影響認知功能［13］。但在各種因素所致病理情況下，氨基酸末端的氧化修飾作用會使UCH-L1蛋白活性降低或UCH-L1含量異常增加，從而導致神經元、神經突觸形成及重塑異常，影響神經系統正常功能。

3 UCH-L1與神經精神疾病

有研究顯示AD和PD患者腦內氧化修飾的UCHL1含量增加［14］;另外，創傷導致腦損傷后，腦脊液和血漿中UCH-L1濃度的升高與神經元受損及血腦屏障通透性增加有密切關系［15］，動脈瘤性蛛網膜下腔出血所導致的神經細胞受損中，UCH-L1持續時間與患者的預后有密切關系［16］，癲癇發作后48 h或癲癇持續狀態后，腦脊液和血漿中的UCH-L1濃度會顯著升高［17］。因此，UCH-L1蛋白活性及濃度可作為評估神經元及大腦受創程度的標志物。UCH-L1基因方面的研究同樣證明UCH-L1在神經系統疾病發生過程中的重要性。Bilguvar等［18］研究了3名早發性進行性神經退行性變綜合征患者的UCH-L1基因，發現UCH-L1基因泛素結合區域第7位的谷氨酸突變為丙氨酸后會導致水解酶活性幾乎完全喪失，該變化會導致神經退行性病變的發病年齡提前。

病理學研究發現AD、PD患者神經細胞內外存在蛋白質的異常聚集，如AD中的β-淀粉樣蛋白，PD中的路易小體，但這些異常聚集的蛋白本身并不是導致神經元易感的因素，真正的致病因素是UPS的異常，異常聚集的蛋白僅僅是UPS功能異常的表現［10］。早在1990年Lowe等［19］就提出UCH-L1分別存在于PD的路易小體和AD的神經纖維纏結中。SCZ是一種病因未明的慢性進展性加重的精神疾病，有遺傳學及病理組織學研究提示本病的發生可能與UPS中的某些基因及蛋白質有關，如精神分裂癥相關蛋白Dysbindin［20，21］。因此，可以推測UCH-L1蛋白及基因可能通過調節相應底物蛋白的含量或基因突變等方式參與神經精神疾病的發生發展。

3.1 UCH-L1與阿爾茲海默病(AD)目前廣為接受的AD的病理特征是:嗜銀神經細胞突起包繞β淀粉樣變性形成的神經炎性斑塊及神經元胞內過度磷酸化的tau蛋白形成的神經原纖維纏結。而神經原纖維纏結和神經炎性斑塊中存在泛素和某些蛋白酶體亞基［22］。Choi等［23］運用蛋白組學的方法研究發現，散發AD患者腦內可溶性UCH-L1含量減少，神經原纖維纏結的數量與UCH-L1水平成反比，且全長的UCHL1是通過羰基形成蛋氨酸及半胱氨酸氧化損傷的主要對象。在AD的APP/PS1小鼠模型所模擬的突觸功能不全可以由外源性給予UCH-L1逆轉或修復，這就證實UCH-L1水平增加能夠緩解認知損害的程度［13］。進一步說明AD的發病可能與UPS中UCH-L1含量異常有關。UCH-L1含量與許多因素相聯系，最直接的便是基因及其表達是否存在異常。2006年一項以中國漢族人群116例散發AD患者和123名健康受試者為研究對象的研究指出，UCH-L1基因S18Y的Y等位基因和YY基因型對于AD患者可能有保護作用［24］。之后許多國家進行相應的研究，但結果并不一致，2010年瑞典的Zetterberg等［25］對452名AD病例和234例對照組的研究并未發現UCH-L1 S18Y多態性對AD有保護作用。2012年Shibata等［26］研究了UCH-L1基因5種常見的單核苷酸多態性，分別是rs11556271，rs3756002，rs3775256，rs4861387，rs28581187，結果發現以上單核苷酸多態性均不是日本AD患者發病的主要危險因素。

3.2 UCH-L1與帕金森病(PD)與AD的病理特征相似，PD患者腦內也存在異常蛋白聚集，其組織病理顯示:黑質多巴胺能神經元大量變性丟失，殘留的神經細胞質內出現路易小體。路易小體的主要成分有α-突觸核蛋白、泛素、parkin、UCH-L1、蛋白酶體亞單位等。α-突觸核蛋白是UPS的底物，而parkin、UCH-L1等蛋白本身是UPS的重要成分［27］。PD延髓中的UCH-L1蛋白和mRNA表達均有所降低［28］。全長的UCH-L1也是PD患者腦內受氧化應激損傷的重要部位，特發性PD患者腦內UCH-L1蛋白水平降低［23］。遺傳學方面的研究集中在UCH-L1基因突變I93M和S18Y上，I93M可能是一個PD致病因素，而S18Y是一個保護因素［14］。UCH-L1蛋白的水解酶活性增強與PD的發病率呈反比，因而可認為UCH-L1水解酶活性增強對于本病是一種保護性因素［29］，S18Y是一個保護因素可以這樣分析:S18Y突變型中UCH-L1蛋白的水解酶活性增強［29］，連接酶活性降低［9］，導致α-突觸核蛋白穩定性下降，從而使蛋白聚集減少［14］。但S18Y基因多態性遺傳關聯研究的結果并不一致。Miyake等［30］對229例有著6年病史的散發PD患者與357例健康對照的研究發現，PD患者UCH-L1 S18Y突變是散發型PD的一個危險因素，其中帶有S18Y AA基因型以及SNP為rs356220的TT基因型的PD發生率顯著增加。Shibata等［26］發現UCH-L1基因的rs4861387與PD呈邊緣關系。Snapinn等［31］認為S18Y突變不是主要的致病決定因素，它的作用可能只局限于早發患者，因為帶有Y等位基因的患者在早期發病風險呈減少趨勢。Xiromerisiou等［32］也沒有發現UCH-L1基因的單核苷酸多態性影響PD的患病風險。

3.3 UCH-L1與精神分裂癥(SCZ)不論從蛋白水平還是基因水平，SCZ患者腦內存在UPS功能異常已由許多研究證實。Dysbindin-1含量在海馬結構形成區域［21，23］、CA3區域［33］均降低，相應的mRNA含量在額葉皮層［34］、海馬組織及CA3區域［33］均降低。Weickert等［33］還發現mRNA減少的量與SCZ突觸標記位點減少的量呈正相關關系，由此他們認為Dysbindin-1 mRNA表達減少引起蛋白水平的減少，進而引起突觸連接及谷氨酸信號通路的異常。Locke等［35］指出Dysbindin是泛素連接酶TRIM32泛素化的底物，TRIM32的能夠結合Dysbindin并加速它的降解，而被敲除TRIM32的成肌細胞表達Dysbindin增加。但由于目前缺乏研究指出TRIM32泛素化Dysbindin的過程具有特異性，也缺乏UCH-L1與Dysbindin的相關研究，因此，Dysbindin-1蛋白水平降低是否與UCH-L1有關還需要進一步的探索，但以上研究提示UPS通路中的成分可以影響Dysbindin的含量。

Rubio等［36］使用蛋白質印跡分析的方法對SCZ組和對照組的大腦顳上回的泛素化水平進行檢測，結果顯示SCZ組中蛋白質泛素化水平、游離泛素水平及K48相關的泛素化水平均下降，而K63多聚泛素化出現增加。Bousman等［37］及Middleton等［38］分別在2010年和2002年均利用cDNA基因蕊片的方法發現SCZ患者腦內存在UPS通路的異常。Altar等［39］指出海馬神經元中蛋白酶體、泛素化過程相關基因表達的減少與SCZ患者額葉皮質的腦成像及基因芯片的研究結果是一致的，齒狀回神經元UPS功能低下可能是導致SCZ發生的原因。另外，近幾年已發現多種涉及UPS的基因與SCZ有關，如UBE2K［40］、TRIM76［41］、FBXL21［42］、USP46［43］。

UCH-L1與SCZ的關系尚未得出一致性意見。Altar等［39］利用cDNA芯片及逆轉錄聚合酶鏈式反應的方法檢測了SCZ患者齒狀顆粒神經細胞中基因表達的變化，結果發現UCH-L1表達水平降低。Vawter等［44］利用cDNA芯片檢測了與大腦功能相關的上百個基因，發現顳中回的UCH-L1基因表達與對照組存在差異。然而，Bousman等［37，40］卻未能發現UCH-L1的表達與細胞通路和精神癥狀嚴重程度方面與對照組相比存在顯著差異。近期一項由苯環己哌啶誘導雄性Wistar大鼠出現類精神分裂癥樣癥狀的實驗表明，與生理鹽水對照組相比，從類精神分裂癥樣大鼠內側前額葉皮質提取的蛋白質中UCH-L1的含量降低［45］，這一方面再次驗證了UCH-L1可以參與調節突觸功能，另一方面提示UCH-L1含量的異常可能參與SCZ的發病過程，或UCH-L1蛋白及基因與抗精神病藥物使用的敏感性有關。

4 展望

綜上，UCH-L1雖然維持著神經系統的正常功能，但對神經精神疾病發生機制的參與程度尚十分確切，目前研究顯示，AD、PD及SCZ患者腦內UCH-L1蛋白含量及基因變異方面均不同程度的與健康對照人群存在差異，且多巴胺能系統中UCH-L1的S18Y變體可能具有抗氧化和神經保護的作用［46］，這為探索神經精神疾病的發病機制提供了一個新的視角。因而，進一步深入研究UCH-L1在神經系統中的功能對明確神經精神疾病的發病機制有著十分重要的指導意義，同時也可為神經精神疾病的診斷和治療以及新藥開發提供科學依據。另外，利用泛素化或去泛素化過程的某些因子來調控細胞內蛋白質水平也可能會成為治療神經精神疾病的思路之一。

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2013-11-19)

(

2013-12-21)

1.250012山東濟南，山東大學醫學院2.山東省精神衛生中心

畢曉嬌(1989～)，女，山東大學碩士研究生，研究方向:精神疾病遺傳學

劉蘭芬，主任醫師，碩士生導師，E-mail:liulf521@163.com