無效造血與鐵過載

王 璐，張 倩，韓 冰

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 血液科， 北京 100730)

短篇綜述

無效造血與鐵過載

王 璐，張 倩，韓 冰*

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 血液科， 北京 100730)

鐵過載是指體內鐵負荷過量，可伴或不伴器官功能障礙。在繼發性鐵過載疾病中，除外輸血，一組表現為無效造血的貧血性疾病，即使無輸血依賴，也可發生鐵過載。目前發現鐵調素等分子在鐵過載的發生中發揮重要作用。本文參考目前國內外最新研究，主要闡述無效造血導致鐵過載的機制及最新進展。

無效造血; 鐵過載; 鐵調素

鐵過載(iron overload)一詞用來描述體內鐵儲存過多，可伴或不伴器官功能障礙。在繼發性鐵過載中，長期大量輸血為最常見的病因。無效造血(ineffective erythropoiesis)是指紅系造血祖細胞在分化過程中產生不正常的成熟紅細胞的過程。貧血時，人體造血除了利用貯存鐵外，需要從飲食中吸收額外的鐵。在以無效造血為表現的一亞類貧血性疾病中(包括地中海貧血、骨髓增生異常綜合癥、鐵幼粒細胞性貧血及遺傳性球形紅細胞性貧血等)，即使無長期大量輸血，這些患者的鐵吸收量也明顯超過造血對鐵的需求量，導致過多的鐵在非造血組織內沉積。本文參考目前國內外對無效造血及鐵過載的研究，主要闡述無效造血導致鐵過載的機制及最新進展。

1 鐵代謝

健康成年人每天生成2 000億紅細胞，每個紅細胞包含30億個血紅蛋白分子。每個血紅蛋白分子包含4個血紅素分子，每個血紅素內包含一個鐵分子。為了滿足紅細胞生成，正常情況下每天需要20 mg鐵分子。體內的鐵主要有3種來源，包括：飲食中攝入的鐵、體內儲存的鐵以及衰老紅細胞破壞循環利用的鐵。在健康成年人，衰老紅細胞破壞釋放的鐵基本可滿足紅細胞生成。因此健康成人每日僅需從飲食中攝入1～2 mg鐵。鐵在體內的運輸主要依靠轉鐵蛋白(transferrin)，肝臟是儲存鐵的重要部位。無論是單細胞還是多細胞動物，生理狀態下都缺少排泄鐵的機制，因此體內鐵穩態的維持只能通過調節鐵的吸收來完成。血紅蛋白生成所消耗的鐵是血漿鐵供給和需求平衡的首要調節因素[1]。

2 鐵過載

循環中的鐵需與轉鐵蛋白結合。當循環中鐵負荷過量時，血漿轉鐵蛋白飽和，會出現非轉鐵蛋白結合鐵(non-transferrin-bound-iron，NTBI)，其中血漿易變池鐵(labile plasma iron，LPI)具有氧化還原活性，可以進入心臟、肝臟等器官，參與過氧化物、羥基自由基等的生成，導致脂質過氧化、DNA氧化損傷、DNA雙鏈斷裂、基因不穩定，損傷組織細胞，引起皮膚色素沉著、肝纖維化、心力衰竭、內分泌功能紊亂等臨床表現[2]。

3 無效造血如何導致鐵過載

無效造血包括一組紅細胞生成障礙性疾病，這類疾病的共同點是紅系造血細胞分化發育產生異常的成熟紅細胞，不能發揮正常紅細胞攜氧等功能，易被破壞、壽命短，導致組織缺氧。腎臟皮質及外髓部的腎小管間質細胞可感知缺氧，分泌促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)刺激骨髓紅系增生，這一過程需要大量的鐵，因此腸道吸收鐵量增加[3]。無效造血時，即使當紅細胞生成所需鐵量已被滿足后，由于缺氧未改善，上述過程不能終止，腸道吸收過多的鐵導致鐵過載。多種紅細胞缺陷性疾病伴無效造血(如β-地中海貧血、骨髓異常增生綜合征、鐵粒幼細胞性貧血及遺傳性球形紅細胞癥等)均可導致鐵過載的發生。

鐵調素(hepcidin)是由25個氨基酸構成的多肽，可導致細胞表面鐵轉運蛋白內化和退化，從而抑制小腸上皮細胞吸收的鐵、巨噬細胞破壞紅細胞釋放的鐵及肝細胞儲存的鐵向血液內的轉運，是鐵代謝過程非常重要的調控分子[4]。遺傳性血色病即由于鐵調素途徑的基因突變，導致鐵調素應答不平衡及對鐵吸收抑制反饋的減弱所致。多種遺傳性血色病的遺傳基礎均已被試驗證實，近期在SEC23B基因發現的兩個致病突變，可能填補了東亞人種在基因突變方面的空白[5]。健康成人血清中鐵調素(hepcidin)的濃度變化范圍較大。肝臟分泌鐵調素受到細胞內外鐵濃度以及造血過程對鐵需求的調控。目前已在缺鐵、β-地中海貧血及幼年型血色病中，發現血清鐵調素水平的減低；在炎性反應、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及腫瘤中，發現血清鐵調素水平升高[6-7]。缺氧抑制鐵調素的表達。無效造血時，即使造血需求被滿足，由于貧血、缺氧刺激因素未得到改善，鐵調素表達水平的上升仍受抑制，小腸絨毛細胞表面持續高表達鐵轉運蛋白，最終導致鐵過載[8-9]。

細胞內外鐵濃度對鐵調素的活性調節作用是通過骨形成蛋白 (bone morphogenic proteins，BMPs)超家族分子及其啟動的Smad蛋白依賴的信號級聯放大效應來實現的。當無效造血發生時，在轉化生長因子β(Transforming Growth Factor，TGF-β)超家族的某些細胞因子調控下，BMP-SMAD激活途徑會被下調，這些細胞因子包括生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)、扭曲原腸胚形成同源物1(Twisted Gastrulation homolog 1，TWGS1)等。GDF-15是在血細胞分化成熟的后期表達的，與細胞應激或凋亡相關，基因定位于19p12.1-13.1[10]。在體外肝細胞培養中，大劑量的GDF-15(gt;5 ng/mL)可顯著抑制鐵調素的表達。健康成人血液中GDF-15的平均水平為200～1 150 pg/mL。無效造血時GDF-15水平明顯升高，因此稱之為鐵調素抑制因子。在β-地中海貧血患者體內，GDF-15水平可達到500～25 000 pg/mL[11]。另外，在腫瘤、感染及慢性病性貧血時，GDF-15水平也有不同程度升高。另一種重要的調控分子即TWSG1。TWSG1基因轉錄生成一種小的、分泌型富含半胱氨酸的蛋白質，干擾BMP與其受體的結合，從而抑制鐵調素的表達。目前尚缺乏對TWSG1水平測定的研究。

4 臨床應用

β-地中海貧血是無效造血引起鐵過載研究的模板，在非輸血依賴的患者中已明確檢測到血清鐵的明顯升高，甚至相關臨床表現[11-12]。在未進行大量輸血的骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者中，部分患者甚至在診斷時即發現血清鐵升高，提示患者體內存在較活躍的無效造血。其中，RA、RARS亞型患者體內鐵調素水平明顯低于其他類型的MDS；這部分患者因其預后較好、生存期較長，易長期大量接受輸血，也更易出現輸血依賴性鐵過載[13-15]。如何判斷這些患者是否存在鐵過載、鐵過載是否影響這些患者的預后及生存是非常重要的問題。在低危的MDS患者(IPSS小于1分或WPSS評分為低危)中，血清鐵水平高者總體生存期短。一項在西班牙進行的2 000例MDS患者的研究表明，血清鐵蛋白(SF)高于1 mg/L或輸血依賴的MDS患者，平均生存期短，且轉化為急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)的時間短[1]。因此鐵過載會降低MDS患者總體生存率及增加轉化為AML的風險、器官損害及感染概率。

這些提示定期檢測患者體內的鐵負荷非常重要，包括在疾病診斷時及未進行輸血治療時檢測患者體內的鐵負荷水平，可有助于間接評價患者體內無效造血活動的活躍程度，有助于判斷預后及及時開始去鐵治療。目前主要可通過檢測血清鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度及MRI檢測肝臟鐵含量(liver iron content，LIC)等手段來評價體內鐵負荷。隨著對無效造血與鐵過載的研究深入，推測將來可通過檢測鐵調素水平或GDF15等細胞因子的水平來判斷無效造血的嚴重程度，以提示是否需要關注鐵負荷。

對于MDS患者，去鐵治療不僅適用于已經出現鐵過載表現的患者，而且使用于低危的可能長期接受輸血治療的患者。因更易接受較多的輸血治療，更易出現鐵過載表現。當SFgt;1 mg/1 h，即需要開始去鐵治療，成功的去鐵治療也可以改善骨髓功能。目前主要有去鐵胺、去鐵酮及地拉羅司等鐵螯合劑來進行藥物治療。已在小鼠模型中證實，用短肽類的鐵調素類似物可以有效的控制鐵濃度及預防鐵過載，但這一治療在人類中的安全性及有效性尚待研究[7]。

5 結論

無效造血是非輸血依賴性繼發性鐵過載的主要原因。多種貧血性疾病如MDS等均可以無效造血為主要特點。鐵調素是體內鐵代謝過程的重要調控分子。無效造血主要通過多種機制抑制鐵調素的生成，從而增加腸道、巨噬細胞、肝細胞內的鐵釋放入血。紅系造血祖細胞在成熟過程中還可分泌多種細胞因子，干預鐵調素作用途徑。其中，GDF15是非常重要的、可能在鐵調節過程中起重要調控作用的分子，在無效造血的患者體內水平明顯升高，且易被檢測、水平穩定。目前研究表明，無效造血導致的鐵過載與貧血性疾病的預后相關。對有無效造血引起鐵過載的高?；颊哌M行去鐵治療是可以增加這類患者的獲益的。隨著研究的不斷深入，期待關于紅細胞生成與鐵代謝相關的更多機制及深入聯系可以得到發現，以指導臨床實踐。

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Ineffective erythropoiesis and iron overload

WANG Lu, ZHANG Qian, HAN Bing*

(Dept. of Hematology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS amp; PUMC, Beijing 100730, China)

Iron overload refers to a condition resulting in increased body iron stores, with or without organ dysfunction. Among the secondary iron overload syndromes, besides blood transfusion dependency, a group of anemias that arise from ineffective erythropoiesis may manifest a feature of iron overload. A group of candidate molecules such as hepcidin are identified to serve as vital “singles” in the process. With the up-to-date research achievements of this field, this review mainly states the mechanism and the latest development that how ineffective erythropoiesis cause tissue iron overload.

ineffective erythropoiesis, iron overload, hepcidin

2013-02-06

2013-05-07

國家自然科學基金(8107040); 衛生公益性行業科研專項經費(201202017)

*通信作者(correspondingauthor)： hanbing_li@sina.com.cn

1001-6325(2014)01-0121-04

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