青光眼發病機制研究揭示了神經系統疾病認識和診治中的整體觀念

韓 松，李 筠，李俊發

(首都醫科大學 神經生物學系 北京市神經再生修復研究重點實驗室 北京腦重大疾病研究院， 北京 100069)

短篇綜述

青光眼發病機制研究揭示了神經系統疾病認識和診治中的整體觀念

韓 松，李 筠，李俊發*

(首都醫科大學 神經生物學系 北京市神經再生修復研究重點實驗室 北京腦重大疾病研究院， 北京 100069)

青光眼一直被認為眼睛局部病變。最新研究表明，跨突觸變性和跨感覺重塑同時在青光眼腦損傷中起作用，并提出了“視神經-后段視路-視神經”損傷環路假說。青光眼神經損傷不局限于視網膜，同時累及整個視路。該成果揭示的神經系統疾病認識和診治中的整體觀念，為從全新角度認識疾病，開發有效的臨床診治方法具有重要意義。

視神經損傷；青光眼；跨突觸變性；跨感覺重塑；神經系統疾病整體觀

神經系統由中樞神經系統和外周神經系統兩部分構成。中樞神經系統包括腦和脊髓，外周神經系統則由腦和脊髓之外的神經和神經細胞組成。各級神經元之間通過突觸相互聯系并和周圍膠質細胞進行著密切的信息和物質傳遞，組成一個復雜的神經網絡，對于維持生命的活動起到重要作用。腦、脊髓、周圍神經損傷及修復一直是神經系統疾病研究的重要課題。目前研究發現，無論周圍神經損傷或是中樞的病變，都并非單純局限于局部，而是可以通過突觸聯系引起原發病灶以外， 遠區域的病理生理改變，即跨突觸變性(trans-synaptic degeneration)[1- 2]；同時，某個感覺系統活性的改變，亦可以引起其他感覺系統皮質和皮質下結構及神經纖維聯系的重塑，即跨感覺重塑(cross-modal plasticity)[3- 4]，從而建立了神經系統疾病認識的整體觀念。這一觀念對于以全新的角度深入和正確認識神經系統疾病，以及開發新的有效的臨床治療方法起到至關重要的影響。本綜述將以青光眼發病機制研究為例，揭示神經系統疾病認識和診治中的整體觀念。

1 青光眼發病機制的新認識及其研究進展

視神經由特殊軀體感覺纖維組成，傳導視覺沖動，是中樞神經系統的一部分，也是唯一可以在體觀察到的中樞神經，因而成為研究中樞神經系統疾病的重要模型。視網膜神經節細胞的軸突在視乳頭處會聚，穿過鞏膜篩板構成視神經。兩側視神經在眶內行向后內穿視神經管入顱窩，在蝶鞍上方匯合形成視交叉，經視束到達外側膝狀體(lateral geniculate nucleus, LGN)，換神經元后進入視放射，止于枕葉視皮質。視神經是胚胎發生時，間腦向外突出形成視器過程中的一部分，故其外面包有由3層腦膜延續而來的3層被膜，腦蛛網膜下腔也隨之延續到視神經周圍。視神經損傷的修復及神經再生是目前神經科學領域面臨的一個重大課題，其研究結果將可能為其他中樞神經損傷性疾病的認識帶來新的思路。

青光眼是視神經損傷疾病的典型代表之一，其主要病理特征是進行性、特異性的視網膜神經節細胞丟失及由此引起的視野缺損。病理性的眼壓升高對視神經的機械性壓迫學說，以及視網膜和視神經血流灌注異常的缺血學說，在青光眼的發病機制中占據重要地位。一直以來，青光眼都被單純的看作是眼睛局部的病變。但隨著眼科學、神經科學和影像學的發展，越來越多的證據顯示，青光眼的神經損害不僅局限于視網膜，同時還累及包括視神經、視交叉、視束、外側膝狀體和視放射，以及枕葉視皮質在內的整個視路。這一理念是對經典認知的挑戰和革新。

在嚙齒類和靈長類青光眼動物模型中，持續的高眼壓不僅可以導致視網膜神經節細胞的丟失，還可以引起接受損傷眼纖維投射的LGN相應層面的神經元發生萎縮和丟失，神經元的樹突縮短、變粗和結構紊亂，以及樹突的復雜性和樹突野的范圍顯著降低[5- 8]。在相同區域還觀察到彌漫的膠質細胞增生反應[9- 10]。接受損傷眼視覺信息輸入的LGN層面和視皮質眼優勢柱細胞色素氧化酶活性、膽堿水平[11- 12]，以及其他代謝物質的含量下降[13], 與突觸可塑性相關的蛋白，如生長錐相關蛋白43(GAP43)的表達和分布發生明顯改變[14]。

青光眼患者大腦標本的病理學研究發現，其LGN和視皮質的厚度較正常人明顯變薄，神經元橫截面積變小[15]。磁共振(MRI)在體研究結果顯示，青光眼患者雙側LGN的高度較正常對照顯著降低，體積明顯減小[16]。利用彌散張量磁共振成像(diffusion tensor-MRI, DT-MRI)技術發現，青光眼患者的視神經、視束和視放射的平均彌散度(mean diffusivity, MD)較正常對照顯著增高，而分數各向異性(fractional anisotropy, FA)則明顯降低，這些改變與青光眼的疾病分期、視網膜神經纖維層厚度、視盤結構參數之間存在線性相關關系，提示青光眼患者視神經、視束以及視放射內神經元軸突的正常結構及走行發生與疾病嚴重程度相一致的破壞[17- 21]。

2 “視神經-后段視路-視神經”損傷環路假說以及與整體觀念的相關性

國內學者在青光眼視覺中樞損傷方面進行了更為深入的研究。孫興懷教授等發現，大鼠慢性高眼壓模型LGN神經元發生退行性改變，而在恒河猴青光眼模型中也觀察到LGN膠質細胞的激活，以及膠質源性神經營養因子表達增加[8]。張虹教授等通過DTI的研究發現，青光眼患者的視束和視放射神經纖維發生了退行性改變[18]。王寧利教授的研究團隊對青光眼中樞損傷進行的系列研究結果顯示，大鼠單側視神經損傷后第1天，即可觀察到對側外側膝狀體神經元表達熱休克蛋白70明顯增加，并于損傷后第3天達峰值，提示LGN神經元可能在視神經損傷中起神經保護作用[22]。另一方面，急性、一過性的眼壓升高，在損傷早期即引起大鼠視網膜神經節細胞的丟失和膠質細胞的增生性反應，同時導致與之有突觸聯系的上丘和外側膝狀體神經元萎縮和膠質細胞激活，即視網膜與中樞神經元的損傷具有時間上的一致性[4]。利用功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)對臨床青光眼患者進行觀察發現，與中心殘留“正常”視野相對應的視皮質神經元，也對視覺刺激的反應下降，提示青光眼患者視皮質神經元的損傷早于可檢測到的視野改變[23]。這些研究結果不僅為“視神經損傷可以導致廣泛的視路神經元及膠質細胞改變”這一理論提供了堅實的證據，同時更著重于突出視網膜后視路改變的早期性，進而推斷視覺中樞的反應可能不僅作為視神經損傷的繼發性改變，更可能主動參與了疾病的發生發展過程，從而建立了一個“視神經-后段視路-視神經”的損傷環路假說。在進一步的研究中，王寧利教授等人利用MRI對青光眼患者和正常人大腦不同區域的灰質體積進行了對比分析，發現青光眼患者雙側舌回、距狀回、中央后回、額上回、額下回、右側楔葉，右側枕下回，左側中央旁小葉和右側緣上回的灰質體積較正常對照組受試者顯著減小，而雙側顳中回、頂下回和角回，以及左側頂上回、楔前葉和枕中回的灰質體積則顯著大于正常對照[24]。這些結果提示，青光眼患者視覺中樞存在著神經退行性改變，同時引起了廣泛大腦皮質結構和功能的重塑。跨突觸變性和跨感覺重塑可能同時在青光眼的大腦損傷中起作用。

除了對神經元和膠質細胞反應的研究，基于中樞神經系統血管-神經偶聯這一特殊結構，王寧利教授等人首次利用經顱多普勒的方法，對供應枕葉視皮質的主要血管-大腦后動脈(posterior cerebral artery, PCA)的血管反應性進行了觀察，結果顯示，靜息狀態下青光眼患者雙側PCA的血流阻力明顯高于正常對照。在青光眼患者中央殘留“正常”視野范圍內，給予視覺刺激后其雙側PCA血流增加的幅度明顯低于正常對照。而利用2 Hz的深快呼吸刺激增加血流阻力后，青光眼患者雙側PCA血流降低的幅度明顯低于對照組[25]。研究成果首次揭示了青光眼患者供應后段視路的血管的血流動力學和血管反應性存在異常，這種異常既可能是繼發于后段視路神經元和膠質細胞的改變，同時也可能是患者全身血管自身調節功能下降的局部表現。由于TCD檢查的無創性，同時PCA血流動力學的改變早于青光眼視野缺損，因此有可能將其作為青光眼患者視覺中樞損傷的敏感指標應用于臨床。大腦血流灌注異常為以青光眼為代表的視神經損傷疾病的中樞改變研究，再次尋找到了新的思路和方向，具有重要的意義。

3 結束語

以青光眼為代表的視神經損傷疾病，為認識神經系統疾病的大腦改變，提供了比較理想的模型。然而，值得注意的是，跨突觸變性并非局限于視覺系統。如Anders JJ等(1990年)報道，成年大鼠嗅神經切斷，可以在損傷后第1天即引起梨狀視皮質膠質細胞的增生；張文捷和周躍于2001年發現，背根和坐骨神經損傷，同樣可以引起脊髓背角膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達的顯著增加。由此可見，因跨突觸變性等機制導致的廣泛神經系統損傷，在神經系統疾病的發生和發展過程中起到普遍性作用。秉持整體觀念，對于認識和了解神經系統疾病，開發新的臨床治療方法意義深遠。

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The pathogenesis of glaucoma providesa holistic view on diagnosis and treatment in diseases of the nervous system

HAN Song, LI Yun, LI Jun-fa*

(Dept. of Neurobiology, Beijing Key Laboratory for Neural Regeneration and Repairing, Beijing Institute forBrain Disorders, Capital Medical University, Beijing 100069, China)

Glaucoma was believed as local lesions of eyes. Recent studies demonstrated that the trans-synaptic degeneration and cross-modal plasticity were involved in glaucoma-induced pathophysiological changes of brain, and the hypothesis of “optic nerve-posterior visual pathway-optic nerve” injury circuit was proposed. Glaucoma-induced neural injuries was not limited to the eyes, but also caused pathophysiological changes to the whole visual pathways. The achievement provides a new and holistic view on diagnosis and treatment in diseases of the nervous system, and this new concept gives us a brand new horizon when looking at diseases, presenting inspiration for development of diagnosis and treatment methods.

optic nerve injury; glaucoma; trans-synaptic degeneration; cross-modal plasticity; holistic view on diseases of the nervous system

2014- 05- 26

2014- 06- 16

*通信作者(correspondingauthor)：junfali@cmu.edu.cn

1001-6325(2014)08-1113-04

R 339.5

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