載脂蛋白A5在調節三酰甘油代謝中的作用

謝羽飛，趙水平

(中南大學湘雅二醫院心內科，湖南長沙410011)

載脂蛋白A5(apolipoprotein A5，ApoA5)與三酰甘油(triglycerides，TG)關系密切，是新發現的一種載脂蛋白超家族成員。大量研究均證實，血漿中ApoA5濃度與TG水平呈負相關，然而，在某些條件下血漿ApoA5與TG水平呈正相關，故其調節三酰甘油代謝的作用機制尚未完全闡明，本文主要圍繞ApoA5與TG的關系進行綜述。

1 載脂蛋白A5的結構和功能特點

ApoA5是由肝臟特異性表達，主要分布于乳糜微粒(chylomicrons，CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)與高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)中，其血漿濃度極低［1］。人APOA5基因由4個外顯子和3個內含子組成，成熟的ApoA5蛋白由343個氨基酸組成。蛋白結構分析顯示:ApoA5蛋白含有2個獨立折疊結構域，N-末端和 C-末端［2］，N-末端 1-146 殘基形成一個螺旋束可以和HDL和VLDL相連，N-末端呈疏水α螺旋結構，這表明ApoA5具有高脂質親和力和低彈性;C-末端186－227氨基酸殘基包含1段含有大量正電荷的氨基酸序列，該序列可能具有促TG水解作用［3－4］。ApoA5的這些特性可能延遲富含TG脂蛋白微粒在肝細胞內的組裝。

2 血漿載脂蛋白A5與TG的關系及其作用機制

2.1 血漿載脂蛋白A5與TG的關系復雜

血漿ApoA5與TG濃度之間的關系可能受到很多因素的影響。有學者推測其有可能與胰島素和血糖之間的關系相似:缺乏胰島素，血糖水平明顯升高，給予胰島素后，血糖水平降低;但當出現胰島素抵抗時，血糖和胰島素水平都升高，可呈正相關關系。故ApoA5與TG關系可能是:缺乏ApoA5，導致TG升高，ApoA5雖可使TG下降，而在病理條件下由于多方面綜合因素的作用使其降低TG的作用減弱，而且血漿TG升高時可能使ApoA5代償性升高，而呈現出正相關關系。在TG正常和高TG血癥患者中血ApoA5平均水平沒有明顯差異，而且TG正?；颊逜poA5與TG呈負相關，但在高TG血癥患者中卻呈正相關，這更加充分體現了ApoA5與TG之間復雜而又緊密的聯系。

雖然ApoA5血漿濃度低，但對細胞內外TG代謝產生了深遠的影響。血ApoA5濃度和TG呈負相關并且和性別有關。近年來，國內外學者對人類APOA5基因多態性與血脂代謝的關系進行了較為深入廣泛的研究，在高三酰甘油血癥中APOA5基因多態性和血漿HDL亞組分布聯系表明:隨TG升高，HDL微粒體積逐漸變小，血漿ApoA5水平下降可能導致HDL微粒變小但當小體積HDL亞組水平增加并不加快TG代謝，這可能是引起血TG升高的原因［5］。當ApoA5在轉基因小鼠中過表達，可使血漿TG降低65%，然而APOA5基因失活可使血漿TG上升 4倍［6］。隨后在動物實驗中證實了在ApoA5(－/－)小鼠通過APOA5基因轉移可改善嚴重高三酰甘油血癥［7］。實驗發現對照組和冠心病組血漿ApoA5濃度和TG水平正相關，可能因為隨著血漿TG水解而使ApoA5水平代償性增加［8］。最新研究表明，ApoA5可滯留在肝細胞內并調節其TG含量并且有學者在研究非酒精性脂肪肝中發現，隨著質量的減輕和肝脂肪變性的改善，肝臟ApoA5 mRNA表達減少，提示ApoA5可正向調節肝細胞內的TG代謝［9］。由于脂肪細胞是體內最大的TG儲存池，有專家已經證實，攝取ApoA5的脂肪細胞使細胞內TG含量顯著下降［10］。

2.2 載脂蛋白A5調節TG的作用機制

TG在體內的代謝是以大分子脂蛋白顆粒的形式進行的，飲食攝入的TG在小腸中形成CM，而內源性合成的TG在肝臟中以VLDL的形式分泌入血，CM和VLDL合稱為富含TG的脂蛋白微粒(TG-rich lipoprotein particles，TRL)。目前 ApoA5調節TG代謝機制尚未完全明確，其作用機制主要有以下三大假說:1)直接或間接的刺激脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)介導的 TRL 脂解作用［6］。LPL是清除血漿脂蛋白中所含TG的限速酶，它廣泛地分布在體內多種組織中，可使TRL能在特定的部位進行降解。ApoA5185G殘基對于LPL介導的VLDL水解至關重要，而且在這個殘基位置上任何突變將會減少LPL激活［11］。有研究表明，ApoA5可能是作為LPL的激活劑而起作用，并且證實了ApoA5通過促進TRL微粒連接到內皮細胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulfate proteoglycan，HSPG)或糖基高密度脂蛋白結合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol high-density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)上，而加速 TRL 的水解［12］。ApoA5-1131T ﹥C基因變異可能導致ApoA5降低，同時LPL激活減少從而導致高TG水平。ApoA5和TG正相關關系可能受空腹血TG水平的影響，而這一影響部分因為在高TG患者中LPL激活ApoA5的能力不足［13］。2)抑制VLDL-TG的產生和分泌。這可能和ApoA5高脂質親和力和低溶解度有關。TG的合成對成熟VLDL的形成和分泌至關重要，在肝細胞內，ApoA5主要是通過抑制成熟VLDL的分泌來降低血漿TG水平。通過對粒子大小的分析，ApoA5表達后VLDL1粒子直徑顯著地減小了［14］。轉染肝癌細胞系ApoA5的表達可降低VLDL-TG產生的速度，提示ApoA5可減少肝細胞VLDL-TG的產生，這些結果提示了ApoA5的表達減少TG分泌主要是減弱富含TG的VLDL成熟關鍵步驟的形成。但國外有學者認為轉基因鼠ApoA5的表達與VLDL的分泌無關。3)加速肝臟對TRL及其殘粒的攝取。ApoA5作為脂蛋白受體或蛋白聚糖的配體，可以促進受體介導的脂蛋白內吞作用［2］。此外，ApoA5與肝細胞表面低密度脂蛋白受體的相互作用也是ApoA5降低TG效應的誘因。

總之，動物實驗和人類研究均證明了ApoA5有調節血脂代謝的作用，尤其是對TG的調節，也提示了ApoA5在血脂代謝及其相關疾病的發展過程中可能起一定作用，還需進一步深入研究。

3 臨床實踐轉化

目前認為ApoA5與脂質代謝尤其是TG代謝密切相關，而TG的代謝異常是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，以上對于ApoA5的各種研究成果很有可能轉化為臨床實踐。

全基因組關聯研究［15］(genome-wide association studies，GWAS)已經確認了代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)一些易感基因，人們已經發現APOA5基因與MetS的風險增加相關。APOA5基因多態性主要是單核苷酸多態性，多項關于APOA5基因多態性的薈萃分析表明［16－18］:亞洲人群中，APOA5-1131T﹥C基因多態性和MetS風險顯著相關，且和缺血性腦卒中的風險以及高TG水平顯著相關，但在中國漢族人群中APOA5-1131T﹥C與缺血性腦卒中不相關;APOA5-1131C等位基因攜帶者比T等位基因攜帶者總膽固醇、TG水平要高，CC純合子可能對缺血性卒中的發生發展具有促進作用。這一結果與在1 840名中國人群中進行了一項病例對照研究和薈萃分析一致［15］。有學者已經證實了ApoE－/－小鼠中表達ApoA5和增加的胰島素敏感性有關［19］。這些結果提示，采取ApoA5過表達技術，增加胰島素敏感性，可加速TRL的清除。

ApoA5與動脈粥樣硬化密切相關:糖尿病合并大血管病變患者血清ApoA5水平明顯降低，其臨床常見疾病是冠心病、腦卒中和下肢動脈粥樣硬化等。把120例接受冠脈造影的患者根據造影結果分為冠心病組及對照組，對比研究發現冠心病組ApoA5水平明顯高于對照組［20］。Framingham對2 273名志愿者研究發現，總人群中APOA5基因的56C﹥G突變型與動脈粥樣硬化相關。在中國人群中，APOA5 S19﹥W多態性、APOA5-1131T﹥C多態性與C．553G﹥T多態性和冠心病發展明顯相關，影響了TG和總膽固醇水平，增加具有高循環TG水平的冠心病的風險［21－23］。這些研究提示，校正導致心血管疾病的危險因素后，T等位基因可能成為高三酰甘油血癥、冠心病的一個危險因素。

綜上所述，ApoA5作為決定血漿TG水平的重要因子，參與血脂異常及其相關疾病的形成，但其作用機制還未完全闡明。近年來該基因單核苷酸多態性位點與血脂水平、心血管病等相關疾病的研究一直備受關注，廣闊的應用前景還需科研人員進一步努力。

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