Carfilzomib治療復發/難治多發性骨髓瘤的臨床進展

鄒彬鑌，石慶之

(南昌大學 1.第二附屬醫院 血液科； 2.研究生院 醫學部， 江西 南昌 330006)

Carfilzomib治療復發/難治多發性骨髓瘤的臨床進展

鄒彬鑌1,2，石慶之1*

(南昌大學 1.第二附屬醫院 血液科； 2.研究生院 醫學部， 江西 南昌 330006)

Carfilzomib為2代蛋白酶體抑制劑，近期已用于復發/難治多發性骨髓瘤(RRMM)的治療。該藥對硼替佐米耐藥和未接受過硼替佐米治療的患者都有較好療效，且不良反應可耐受。與1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米比較，Carfilzomib引起的外周神經病變少見。

Carfilzomib；蛋白酶體抑制劑；多發性骨髓瘤；復發；難治；抗骨髓瘤

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第2常見的血液惡性腫瘤，死亡率約占20%。隨著沙利度胺、硼替佐米、雷利度胺、脂質體阿霉素等新藥的臨床使用，MM患者的總體臨床結局較之前得到明顯改善。盡管如此，大多MM患者最終仍復發，這就促使繼續尋找新的治療藥物[1]。

Carfilzomib(商品名: Kyprolis)是一種高選擇性與20S蛋白酶體蘇氨酸N-端不可逆結合的2代蛋白酶體抑制劑[2]，2012年7月獲美國FDA 批準用于難治性MM，包括硼替佐米和免疫調節藥物在內的2 種以上藥物治療60 d內疾病仍進展者[3]。本文就Carfilzomib的藥效機制、藥代動力學、臨床應用、藥物不良反應及處理對策進行綜述，重點介紹Carfilzomib治療復發/難治MM(relapse or refractory multiple myeloma，RRMM)患者的最新臨床試驗。

1 藥效機制

Carfilzomib為四肽環氧甲酮類似物，分子結構和藥理機制與二肽硼酸類硼替佐米不同，不可逆性抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣(chymotrypsin-like，CT-L)活性[4]。對比硼替佐米，Carfilzomib與蛋白酶體的催化亞基b5及免疫蛋白酶體的類似亞基b5i產生不可逆雙重共價鍵結合[5-6]，治療濃度主要呈現與硼替佐米等同的抗蛋白酶體CT-L活性，但抗胰蛋白酶樣或半胱天冬酶樣活性相對更小[7]。高度選擇性及不可逆抑制性使得Carfilzomib在療效和安全性上較硼替佐米更有優勢。臨床前期研究顯示，Carfilzomib對MM細胞系及原代細胞增殖的抑制呈劑量-時間依賴方式，同時亦誘導細胞凋亡[8]。此外，Carfilzomib所致的神經毒性和神經退行性變較硼替佐米明顯更少[5]，亦能克服硼替佐米等耐藥，與地塞米松呈協同作用[8]。

2 藥代動力學特征

Carfilzomib經靜注2～10 min后，血藥濃度即開始以雙相性方式迅速下降，半衰期lt;30 min，主要在肝外清除(肽酶裂解和環氧化物水解)；細胞色素P450系統對其代謝影響輕微，同時服用P450抑制劑或誘導劑不改變其藥代動力學(pharmacokinetic,PK)特性，無潛在藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)跡象[9]。這些提示該藥在體內快速清除，半衰期短，無DDI影響。

3 臨床應用

3.1 Carfilzomib單藥治療

Carfilzomib(1.2、2.4、4、6、8.4、11、15和20 mg/m2，靜脈注射連用5天，14 d/周期)治療29例復發/難治血液惡性腫瘤患者(之前≥2種療法)的1期臨床試驗[10]顯示：劑量≥11 mg/m2呈現抗腫瘤活性，最大耐受劑量15 mg/m2。主要不良事件(Adverse events，AEs)多為1～2級乏力、惡心、腹瀉，劑量達20 mg/m2出現3級粒細胞減少發熱和4級血小板減少，無3/4級外周神經病變(Peripheral neuropathy，PN)。10例RRMM患者中1例部分緩解(partial response，PR)、1例輕微緩解(minimal response，MR)。

Carfilzomib(1.2～27 mg/m2，每周2次靜脈注射，連續3周)治療48例RRMM患者的1期臨床試驗[11]顯示：有效劑量為15～27 mg/m2，總體耐受性良好。AEs多為1～2級，3級以上有貧血、血小板減少，無3～4級PN。

Carfilzomib(20 mg/m2，每周2次靜脈注射，連續3周)治療81例RRMM患者(之前≥2種療法，含硼替佐米、沙利度胺或雷利度胺)的2期臨床試驗[12-13]顯示：總緩解率(overall response rate，ORR)17.3%，臨床受益率(Clinical benefit response，CBR)27.2%，中位持續緩解期13.8個月，中位疾病進展期4.6個月。常見AEs有貧血、乏力、血小板減少、惡心和嘔吐，PN輕微少見。

Carfilzomib(第1周期20 mg/m2、其后27 mg/m2)治療266例RRMM患者(之前中位療法為5，含硼替佐米、雷利度胺和沙利度胺)的2期臨床試驗[14]顯示：ORR 23.7%，中位持續緩解期7.8個月，中位總生存期(overall survival，OS)15.6個月。常見AEs包括乏力、貧血、惡心和血小板減少，PN 1～2級且少見。

Carfilzomib(A組20 mg/m2、B組第1周期20 mg/m2其后27 mg/m2)治療129例RRMM患者(之前中位療法為2)的2期臨床試驗[15]顯示：A、B組ORR與CBR分別為42.4%、52.2%和59.3%、64.2%，中位持續緩解期13.1個月，中位疾病進展期8.3個月。常見AEs包括乏力、惡心和1～3級PN，無4級PN。

3.2 Carfilzomib聯合治療

Carfilzomib (20、27、36 mg/m2，≤8個周期，每周2次靜脈注射連續3周，gt;8個周期第1、2、15和16，28天/周期)+雷利度胺(25 mg/d，d1～21)+地塞米松(40 mg/周)聯合治療53例新診斷MM患者的1期臨床試驗[16]顯示：總體耐受性良好，大多患者無需調整劑量。中位治療12個周期(1～25)，反應快速，前期42%完全緩解(complete response，CR)，62%接近CR；緩解率隨治療周期提高，8個以上周期后61%CR、78%接近CR；中位隨訪13個月(4～25)，2年無進展生存(progression-free survival，PFS)率92%。AEs包括3～4級低磷血癥、高血糖、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和1～2級PN。

Carfilzomib(15～27 mg/m2)+雷利度胺(10～25 mg/d，d1～21)+地塞米松(40 mg/周)聯合治療50例RRMM患者(之前1～3種療法，含硼替佐米、雷利度胺)的1期臨床試驗[17]顯示：ORR 62.5%， CBR 75.0%，中位持續緩解期11.8個月，中位PFS 10.2個月。常見AEs包括1～2級乏力、中性粒細胞減少、腹瀉和3～4級中性粒細胞減少、血小板減少、淋巴細胞減少，無3～4級PN。

3.3 Carfilzomib治療MM伴腎功能損害

Carfilzomib(第1周期15 mg/m2、第2周期20 mg/m2、其后27 mg/m2)治療MM(約50%硼替佐米和雷利度胺難治)伴不同程度腎損害患者(根據血清肌酐值，分為gt;80 mL/min、50～80 mL/min、30～49 mL/min、lt;30 mL/min 和慢性血液透析5組)的2期臨床試驗[18]顯示：該藥清除率在腎功能正常與各損害組間無差異，劑量15 mg/m2蛋白酶體抑制達85%，組間無差異。ORR 25.5%，中位持續緩解期7.9個月。組間AEs相似，有3～4級貧血、血小板減少、淋巴細胞減少和乏力。

4 藥物不良反應及處理對策

大多MM患者至少經歷一種Carfilzomib治療相關AEs[19]，最常見的為乏力、貧血和惡心，3級以上主要在血液系統，包括血小板減少、貧血、淋巴細胞減少；嚴重AEs占45%，不論原因最常見有肺炎、急性腎衰竭、發熱、充血性心衰、呼吸困難、高鈣血癥和病理性骨折；15%因AEs停止治療[4]。

4.1 首劑反應、輸液反應及腫瘤溶解綜合征

癥狀包括發熱、寒戰、關節痛等，常發生在輸液24 h內。劑量27 mg/m2時，60%出現可逆的2級血肌酐升高和M蛋白快速下降，治療次日未發生腫瘤溶解綜合征 (tumour lysis syndrome，TLS)[11]。治療前使用地塞米松可緩解輸液相關反應[14-15]，藥品說明書上亦有推薦。一般TLSlt;1%，但RRMM和高腫瘤負荷患者風險較高，治療同時應加強水化和監測[4]。

4.2 血液學事件

3～4級血液學AEsgt;10%，治療期間應定期監測血細胞數目[4]，按說明書進行維持或減量。血小板減少多為暫時、周期性，無累加效應或明顯出血傾向，預測最低值在治療周期第8天，下一周期第1天恢復正常[19]。中性粒細胞減少發熱僅僅1%，1.1%減少劑量或中斷治療[20]。

4.3 PN

發生率相對低，總體約13.9%[19]。末次治療30 d內，3級PN僅僅1.3%，無4級PN，大多為1～2級，因PN調整劑量或停止治療少見(分別為0.8%、0.2%)[21]。

4.4 腎臟事件

水化可減少腎臟風險，尤其第1周期[4]。治療初期63.1%合并不同程度腎功能不全[19,22]，多為1～2級[4]。6%腎功能急驟惡化(血肌酐較基線值升高2倍以上)，7%非急驟惡化，7% 3～4級急性腎衰(97% 3級)，1.5%停止治療，但50%出現急性腎衰無需改變治療方案[22]。 此外，AEs發生率和級別在正常與各腎功能不全組間無差異[18]。

4.5 心肺事件

7%(不論原因)出現心衰，有心臟病史患者治療期間可出現心臟驟停死亡[4]。4.4%因心臟AEs停止治療，包括充血性心力衰竭(1.7%)、心律失常(1.1%)和缺血性心臟疾病(1.0%)[23]。對有心臟癥狀新出現或惡化的患者應密切監測，有心臟病史風險明顯更高，不推薦使用[4]。42.2%有呼吸困難，多為1～2級，3級4.8%，1例因充血性心衰死亡[23]。治療期間出現呼吸困難應中斷治療，直到癥狀改善或恢復基線狀態[4]。

4.6 致癌性/致突變性與生殖系統事件

動物實驗顯示有胚胎毒性，但致癌/致畸性研究尚未在人群中進行[4]，孕婦和哺乳期婦女中亦缺乏合適的對照研究。

5 結語與展望

Carfilzomib為治療RRMM患者的一種有效新選擇。它在體內清除快，半衰期短，不受其他藥物作用干擾，即使用過硼替佐米和免疫調節劑，但大多患者無治療累積毒性或明顯限制毒性，長期治療無需調整劑量或中斷。推薦治療劑量第1周期20 mg/m2、其后27 mg/m2，靜脈注射，第1、2、8、9、15和16，28天/周期。Carfilzomib的不良反應主要表現在消化道反應和骨髓抑制，PN較硼替佐米少見。Carfilzomib單用或聯合其他藥物(免疫調節劑、糖皮質激素等)治療RRMM耐受性良好，不良反應可接受，治療反應快且持久，能一定程度上克服硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺等治療耐藥或不耐受，提高總緩解率，延長患者生存。此外，Carfilzomib治療MM伴不同程度腎功能損害亦安全有效。Carfilzomib有望成為MM治療的一線藥物，期待開展更多的大規模臨床試驗充分評估其療效和安全性，為臨床廣泛應用提供可靠實驗依據。

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Advances of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory multiple myeloma

ZOU Bin-bin1,2，SHI Qing-zhi1*

(1.Dept. of Hematology，the Second Affiliated Hospital;2.Dept. of Medicine，Graduate School，Nanchang University，Nanchang 330006，China)

Carfilzomib is a second-generation selective proteasome inhibitor which has been recently used for relapse or refractory multiple myeloma(RRMM). It has been shown to be beneficial in both bortezomib-resistant and bortezomib-naive patients, with a tolerable side effect profile. Peripheral neuropathy is less common in patients receiving carfilzomib compared to bortezomib.

Carfilzomib; proteasome inhibitor; multiple myeloma; relapse; refractory; anti-myeloma

2013-08-27

2013-09-25

*通信作者(correspondingauthor)： qingzhis@sohu.com

1001-6325(2014)03-0418-04

短篇綜述

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