抗精子抗體引起不孕不育的機(jī)制研究＊

孫 莉綜述，武軍駐審校（.襄陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖北襄陽 440；.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，武漢 44000）

WHO將不孕不育定義為有正常性生活、不采取避孕手段1年而未能受孕或生育[1]。而我國將時間界限規(guī)定為兩年，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國已婚夫婦中不孕不育約占15%。引起不孕不育的原因眾多[2]，主要包括生殖器官畸形等器質(zhì)性病變、微生物感染和免疫因素三大方面。近年來，免疫性不孕不育逐漸受到重視，其中又以抗精子抗體（AsAb）和抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）研究為多。據(jù)報道，70%～80%子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）患者血清中EmAb陽性[3]，因此EmAb與EMT密切相關(guān)，但也可導(dǎo)致女性不孕。本文現(xiàn)就不孕不育與AsAb的關(guān)系作一綜述。

生殖免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人類的生殖腺與生殖細(xì)胞及其所產(chǎn)生的激素都具有抗原性，可以引起免疫反應(yīng)，從而影響人類正常生殖過程[4]。精子抗原性較強(qiáng)，種類較多，包括特異性抗原、非特異性抗原和其他抗原。在一定條件下，精子能夠充分發(fā)揮其抗原性，刺激男女機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生AsAb。AsAb對男性而言，屬于自身抗體，它通過降低精子的活率和活動力，影響受精。對女性來說，AsAb屬于同種異體抗體，也可引起女性免疫性不孕。根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，AsAb有IgG、IgM、IgA和IgE 4種型別，AsAb可存在于血清、宮頸分泌物、精漿和精子表面，其中，生殖道分泌物中主要為分泌型IgA，血清中以IgG和IgM為主，IgM最先出現(xiàn)，而后轉(zhuǎn)為IgG，并可長期存在，故臨床上通常檢測血清中的IgG。

1 AsAb與男性不育

1.1 機(jī)體的正常防御機(jī)制 男性生殖道分泌物如精液具有較強(qiáng)的抗原性，但在正常情況下，機(jī)體本身并沒有因精子抗原的存在發(fā)生免疫應(yīng)答，是由于機(jī)體本身具有防御抗精子免疫反應(yīng)的機(jī)制。

1.1.1 免疫隔離機(jī)制 精子產(chǎn)生于男性睪丸生精小管，男性發(fā)育到青春期體內(nèi)才開始出現(xiàn)精子，雖然精子為其自身成分，但是在胚胎時期與機(jī)體并沒接觸，精子與機(jī)體免疫活性細(xì)胞相隔絕，即為隱蔽抗原，正常情況下并不刺激機(jī)體產(chǎn)生AsAb。正常生理狀態(tài)下，精子隨精漿一起排射在男性生殖道中，雖然精子對男性本身來說是一種隱蔽抗原，但男性生殖道內(nèi)有生殖道黏膜屏障、血－睪屏障和血－附睪屏障的天然保護(hù)，精子抗原并不能直接與機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中的T、B淋巴細(xì)胞接觸，因此，不會刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體及發(fā)生自身免疫反應(yīng)。

1.1.2 免疫抑制機(jī)制 精液由95%的精漿和5%的精子組成，精漿中含有多種免疫抑制物，如鋅類結(jié)合物、多肽、多胺、前列腺素、乳鐵傳遞蛋白等，這些物質(zhì)主要來源于前列腺等生殖道附屬腺體。正常情況下，一方面能夠抑制生殖道內(nèi)的局部免疫反應(yīng)，保護(hù)精子性抗原不被免疫系統(tǒng)所清除；另一方面抑制女性生殖道對精子的敏感性，從而保證正常的受精運(yùn)行。

1.2 男性AsAb產(chǎn)生的原因 AsAb通常是因機(jī)體的正常防御機(jī)制遭到破壞而產(chǎn)生，其常見原因如下。

1.2.1 生理屏障遭到破壞 當(dāng)男性體內(nèi)固有免疫的屏障結(jié)構(gòu)受物理、化學(xué)或感染因素遭到破壞時，體內(nèi)吞噬細(xì)胞迅速趨化至生殖道受損處發(fā)揮非特異性免疫吞噬精子，并成為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生AsAb[5]。

1.2.2 微生物感染 一方面微生物感染易引起前列腺炎，使前列腺分泌的蛋白分解酶如纖溶酶的水平和活性均降低，導(dǎo)致精液液化不完全或不液化[6]，造成精子數(shù)量減少，密度降低，易使男性生育能力低下，甚至不育。支原體感染時，其細(xì)胞膜可與精子融合，并釋放有毒性的蛋白質(zhì)和類脂成分破壞精子，使精子活動力和活動率下降[7]；衣原體可侵犯精子細(xì)胞膜破壞精子膜和頂體[8]。另一方面，溶脲脲原體、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎鏈球菌等男性生殖道致病微生物與人精子存在共同抗原，可出現(xiàn)交叉反應(yīng)，使機(jī)體產(chǎn)生AsAb。

1.2.3 免疫抑制功能障礙 包括抑制性T淋巴細(xì)胞功能降低、精液中抗補(bǔ)體物質(zhì)的活性明顯下降及精漿免疫抑制物的水平或活性降低[9]。

1.2.4 環(huán)境因素 隨著工業(yè)化的大力發(fā)展，環(huán)境污染逐漸嚴(yán)重，環(huán)境中產(chǎn)生的生殖毒性物質(zhì)越來越多，如重金屬、農(nóng)藥、食品添加劑、食品著色劑、有些藥物如抗腫瘤藥物等可直接或間接損害睪丸的功能[10]。

1.3 AsAb導(dǎo)致男性不育的機(jī)制 歸納為以下幾個方面：（1）妨礙正常精子發(fā)生，即超敏反應(yīng)性睪丸炎[11]。（2）引起精子凝集與制動：抗體直接作用于精子，導(dǎo)致精子活動率和活動力均下降，精液液化不全，但精子密度及形態(tài)正常，只影響精子功能。（3）干擾精子獲能：Korot等[12]認(rèn)為AsAb可通過干擾頂體反應(yīng)而阻礙精子獲能。精子主要在女性子宮和輸卵管內(nèi)獲能，精子核前部的頂體內(nèi)含有多種與受精有關(guān)的酶，而AsAb可抑制酶的活性，影響精子與卵子結(jié)合，從而干擾受精過程。（4）補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：補(bǔ)體通過黏膜破損處滲出到生殖道，AsAb與精子結(jié)合后補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，發(fā)揮其溶解細(xì)胞及調(diào)理作用，從而導(dǎo)致精子死亡。

2 AsAb與女性不孕不育

2.1 機(jī)體的正常防御機(jī)制 一方面，女性生殖道黏膜形成天然屏障，能使外來的精子抗原不能直接觸及體內(nèi)免疫系統(tǒng)，避免發(fā)生免疫應(yīng)答；另一方面，精漿免疫抑制物隨精子一起進(jìn)入女性生殖道，可以干擾女性體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞對外來精子抗原的識別，進(jìn)而保證精子和卵子的正常受精過程。且女性生殖道具有酶系統(tǒng)，能夠降解進(jìn)入生殖道的精子，使其同樣不能與女性循環(huán)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞接觸，機(jī)體并不產(chǎn)生AsAb[13]。

2.2 女性產(chǎn)生AsAb的原因 當(dāng)生殖道炎癥、損傷時，機(jī)體的天然保護(hù)屏障遭到破壞，精子可通過女性破損的生殖道黏膜與機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸，精子抗原刺激B淋巴細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生As－Ab，從而影響精子活動、受精過程及受精卵著床等導(dǎo)致不孕。（1）女性生殖道內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，固有免疫屏障遭到破壞，體內(nèi)獨(dú)特型抗體和抗獨(dú)特型抗體的網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，精子生存條件改變，存活率低[2]。（2）生殖道損傷或感染：是女性產(chǎn)生AsAb的最主要原因。因物理、化學(xué)、感染或創(chuàng)傷因素造成女性生殖道黏膜損傷，外來精子抗原可通過損傷處進(jìn)入女性循環(huán)系統(tǒng)，精子對女性而言是一種異己蛋白，誘發(fā)免疫應(yīng)答。（3）微生物感染：主要是支原體、衣原體等病原體與精子具有相同的抗原表位，可刺激機(jī)體發(fā)生交叉免疫應(yīng)答。解脲脲原體（UU）、沙眼衣原體（CT）可通過性傳播造成廣泛的生殖道感染，并與不孕不育密切相關(guān)[14]。（4）女性對配偶精子過敏。

2.3 AsAb導(dǎo)致女性不孕不育的機(jī)制 AsAb可從多環(huán)節(jié)影響女性不孕不育，其主要機(jī)制歸納如下。（1）干擾精子獲能、頂體反應(yīng)及受孕：宮頸黏液中含有抗凝血酶和蛋白酶抑制劑，可抑制精子頂體酶系的活性，影響精子獲能。表面帶有免疫球蛋白的精子，在通過宮頸黏液時，可與黏液中的受體片段結(jié)合，發(fā)揮作用，從而阻礙精卵結(jié)合[2]。（2）清除女性生殖道精子：通過補(bǔ)體介導(dǎo)，AsAb激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮對精子的吞噬作用，加速清除女性生殖道內(nèi)精子，降低精子密度，影響受精。（3）影響胚胎的發(fā)育：早期胚胎可獲得時相特異性抗原，可與AsAb結(jié)合，即使完成受精，也可導(dǎo)致流產(chǎn)或死亡[15]。

3 小 結(jié)

目前國內(nèi)對AsAb的檢測，普遍采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血液標(biāo)本，血清標(biāo)本獲取容易，實(shí)驗(yàn)操作簡單、快捷，且實(shí)驗(yàn)敏感度高，重復(fù)性好。因此，可將血清AsAb檢測（ELISA）作為不孕不育的一項(xiàng)初篩試驗(yàn)。

值得注意的是，ELISA檢測AsAb僅為定性檢測，只能作為初篩試驗(yàn)進(jìn)行參考，而不能最終診斷。但是，因免疫性抗體種類較多，除應(yīng)用較廣的AsAb外，還有抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體等多種抗體也與免疫性不孕不育相關(guān)；因此，若血清AsAb陰性，并不能完全排除免疫因素，條件允許時，可對不明原因患者進(jìn)行多種抗體檢測。

同時，國內(nèi)不同省市臨床研究表明，AsAb陽性患者輸卵管和宮頸病變的發(fā)病率明顯高于AsAb陰性者[16]；且發(fā)生支原體、衣原體感染者血清AsAb陽性率明顯高于白色念珠菌、陰道毛滴蟲感染及細(xì)菌性陰道病患者[17]，遠(yuǎn)高于正常對照組[18－21]。白色念珠菌、陰道毛滴蟲感染多引起陰道炎，患者不適感明顯，影響性生活，減少機(jī)體接觸精子抗原，患者常能得到及時診治，而支原體衣原體感染主要引起上生殖道如宮頸、輸卵管炎癥，臨床癥狀多不明顯，易被忽視，不能及時治愈。支原體衣原體感染大多患者無臨床癥狀，且二者均可引起新生兒感染。

因此，今后將進(jìn)一步研究生殖道感染這類婦科常見病的病原體與不孕不育的關(guān)系，并分析其與AsAb產(chǎn)生的相關(guān)性。

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