關于原料藥生產車間現場管理質量保證的初探

王惠萍 唐瑞俠

（南京制藥廠有限公司，江蘇南京 210047）

0 引言

美國質量大師克勞士比曾把質量的哲理概括為“符合顧客要求”，弄清藥品質量內涵是轉變人們質量觀念的關鍵。在我國，藥品質量的內涵是使藥品生產符合《藥品生產質量管理規范》，抽樣檢驗符合注冊標準。2001年12月1日起施行的《中華人民共和國藥品管理法》第9條規定：“藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》組織生產。”第12條規定：“藥品生產企業必須對其生產的藥品進行質量檢驗；不符合國家藥品標準或者不按照省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門制定的中藥飲片炮制規范炮制的藥品，不得出廠。”我國1998版GMP附錄總則第8條指出：“藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容應包括：配料、稱重過程中的復核情況；各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。”2010版GMP第2條規定：“企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。”

可見，藥品質量的內涵已不再局限于“抽樣檢驗合格”，這意味著制藥生產企業要是沒有嚴格按照GMP的要求實施有效管理，即使抽樣檢驗合格，投放市場的藥品如果事實上造成了消費者人身傷害和財產損失的，該藥品的生產者就可能需要承擔民事責任、刑事責任[1]。

1 QA的定義

質量保證（Quality Assurance，QA）是質量管理的精髓，中國質量管理協會定義：企業為用戶在產品質量方面提供的擔保，保證用戶購得的產品在壽命期內質量可靠。美國質量協會則將QA定義為：QA是以保證各項質量管理工作實際、有效的進行與完成為目的的活動體系。歐盟GMP對QA的具體闡述為：QA是一個廣義的概念，它包括了所有單個或綜合影響產品質量的因素及一系列的活動。它是確保產品符合預定質量要求而作出的有組織、有計劃的活動的總和[2]。由此可見，QA對內部來說是全面有效的質量管理活動，對企業外部來說則是對所有的有關方面提供證據的活動。驗證的概念引入，標志著質量保證的成熟。

1.1 質保

質保負責質控網絡、在線檢驗、原輔料及包裝材料的取樣以及與GMP有重大關系的水、蒸汽、壓縮空氣和環境監測的取樣。此外，質保還制定和修訂原料、中間產品和成品的內控質量標準和檢驗操作規程；同時還決定原料、中間產品和成品的放行、批文件的審閱；制定取樣、留樣制度。質保用于評價原材料、中間產品和成品質量及穩定性，為決定原材料的儲存期、藥品的有效期提供數據。

1.2 化學分析室

化學分析室負責原輔料、中間體、成品、工藝用水、蒸汽，包括氮氣和壓縮空氣的化學檢驗等所有的理化檢驗。

1.3 微生物室

微生物室負責原輔料、中間體、成品、工藝用水、蒸汽、氮氣、壓縮空氣及其他環境樣品等所有的微生物檢驗，主要有菌落數、生物效價、無菌和內毒數的測定。

質保的在線檢驗，負責整個生產的質量控制，不僅對生產中每個細小環節負責，還要監控每個操作人員的行為是否符合GMP要求。質保在決定原料及包裝材料的取樣和放行時，還對原材料供應廠商進行審定，這是原材料質量控制工作中的一個重要環節。這不僅在GMP中經常提到，而且是國外制藥企業成功采用的一種原材料質量控制手段。通過對供應廠商的審定將使企業對原材料供應廠商的選擇更具科學性和合理性，從而選擇那些技術上有能力、質量上有保證的企業，同時降低了單純依靠抽樣檢驗所帶來的風險，保證所有原材料的質量恒定一致。通過以上完整的質量保證體系，開展質量管理的網絡活動，使得質量管理橫向到邊，縱向到底。

2 質量管理部門的建立

GMP要求制藥企業建立一個獨立的質量管理部門，這個部門最基本的工作目標就是防止有質量、療效和安全性缺陷的產品流入市場。為實現這一目標，GMP要求質量管理部門應配備數量和資質足夠的人員，并賦予其多種專門的職責[2]。總的來講，質量管理部門擔負著從質量保證的角度監督、協調企業各種與質量有關的行為的任務。

3 制藥生產過程管理

原料藥是制劑生產的主要原料，相對于制劑生產來說，原料藥生產過程一般反應步驟較多、工藝周期較長、反應過程復雜，生產中又較多使用有機溶媒及化工原料。原料藥生產過程中控制參數較多，若控制參數出現差錯，不僅會造成產量的損失，甚至可能發生不安全事故。因此，如何按GMP要求做好原料藥生產過程的工藝管理，降低“缺陷”，控制不良產品的產生尤為重要。對于制藥企業而言，很多新建原料藥生產車間潔凈區的平面及生產工藝布局直接影響GMP認證檢查及產品的質量。對于無菌原料藥生產車間來講，合理的潔凈區布局顯得尤為重要。潔凈區的平面布局最根本的依據就是GMP，潔凈區的平面布局要與生產工藝流程相適宜，各房間的潔凈度級別要根據工藝流程和GMP要求而定[3-4]。

生產過程的工藝管理，包括對現場操作人員、原輔材料、設備、生產工藝和生產環境的管理，即管理好GMP硬件（廠房、設施、設備）、軟件（程序、標準、文件和記錄）和人（行為）。

3.1 注重對人的管理

人是生產過程中最活躍、最積極的因素。現代管理的核心就是如何用好人，建立與藥品生產相適應的管理機構和組織架構。組織機構是開展GMP工作的載體，也是GMP體系存在及運行的基礎。首先，要強調的是如何將員工培訓成為一名合格的崗位操作者，要讓他們接受培訓，熟悉并掌握工藝規程、崗位SOP、崗位安全操作法及實際操作所應有的技能，以適應環境的變換，滿足市場的要求，滿足員工自我發展的需要，提高企業效益。再者，強調在生產過程中人員的合理搭配。同時，作為藥品生產企業的一名員工，必須遵守藥品生產行業的道德規范，具有較強的責任心。另外，在工藝管理中，可以通過開展生產班、組之間的勞動競賽等活動來調動員工的工作積極性，促進產質量水平的提高。

3.2 合理的設備

合理的設備是生產的保證。生產過程中采用的設備首先要滿足工藝條件，使用時不污染藥物，也不污染環境，便于清潔、消毒或滅菌，便于生產操作和日常的維護保養，并能防止差錯。設備所用的潤滑、冷卻劑等不得對產品或容器造成污染。比如，反應釜要按反應物的狀態、反應的速度配置適當速度的攪拌；使用真空設備需要配置真空管道，提供一定的真空度；混勻設備應根據混勻數量和均勻性要求配置適當的轉速等。所有的設備從選型開始就要進行管理，在設備生命周期內建立設備臺賬，對設備的采購、調試、驗證、運行使用、維修、維護保養，直到設備的報廢都進行記錄。設備記錄能真實反映出設備每一時期的狀態，是追溯設備是否保持良好狀態的唯一依據。

在生產過程中還可以通過建立合理化建議獎，鼓勵員工從生產實踐中總結經驗，提出對設備現存不合理環節的改進措施。

3.3 嚴格對物料管理

嚴格的物料管理是保證生產順利進行的基礎。GMP中規定對藥品生產所需的物料的購入、儲存、發放、使用等均需制定相應的管理制度。

物料進廠前，倉庫人員首先必須查閱質量管理部門下發的合格供應商目錄，核對物料的供應商是否經過批準。其次，需逐一檢查每個物料包裝，確認每個包裝都有廠家標簽，以及內容物正確無誤。

在生產前，倉庫首先要按原材料標準核對送進車間庫房的原輔料已放行，并按類別、品名及批號定置擺放，防止混淆和差錯，特別是對于外觀及包裝相近的品種擺放時，更應相隔一定的距離，并有明顯標識。

生產崗位操作人員按生產需要進行備料，物料的稱重、配料是一個關鍵環節，備料過程由另一人復核。備料前后都應仔細盤存物料數量并及時登記、核對，防止差錯。反應過程中生產的中間體，無論是固態還是液態，在交接環節一定要執行交接雙方當面交接并填寫產質量交接卡，防止發生差錯或產生難以追究的責任問題。

對產出的物料一定要及時標注品名、批號、數量及質量狀況，存放時要放于規定位置。對不合格品一定要專區存放，并上鎖管理，與合格品明顯隔離，防止混淆和差錯。

3.4 制定正確詳細的崗位SOP

正確、詳細的崗位SOP是保證產質量的關鍵。GMP中規定，藥品必須按照工藝規程生產，而崗位SOP是根據工藝規程對生產過程的每個環節的詳細規定。正確、詳細的崗位SOP使藥品生產的過程有章可循、有案可查，使生產過程管理和操作標準化、程序化。

制定文件要做到5W 1H，即Who（誰做）、When（什么時間做）、Where（在什么地點做）、What（做什么事情）、Why（為什么做）和How（做到什么程度）。原料藥生產中使用有機溶媒、腐蝕性化工原料，某些關鍵工藝參數、要求控制的條件苛刻，一旦發生差錯就會產生副反應和異常現象，最終導致質量事故，生產出不合格的產品，更嚴重者會發生爆炸，導致安全事故。因此在SOP中對加料數量、順序、反應條件（溫度、時間、速度等）及控制范圍都應詳細規定。

在生產過程中，一是要求操作者要按SOP嚴格操作，二是車間的工藝管理人員、質量管理人員均應按規定對反應控制點嚴格檢查，將一些差錯消滅在萌芽狀態。

3.5 必要的環境條件

必要的環境條件是保證藥品質量的根本。藥品生產首先要有充足的、與生產規模相適應的生產空間，嚴格劃分生產區域，防止產生混淆及差錯。

在日常工藝管理中，對原料藥生產的潔凈區域——精、烘、包崗位的衛生（環境衛生、人員衛生）一定要按GMP規定嚴格管理，防止藥品受到污染。在原料藥生產車間中，原料藥直接暴露的環境最低應為D級，用于精制結晶、干燥、混粉、內包裝、成品儲存、潔凈工作服清洗間的房間等都應設計成D級潔凈區，而用于傳遞滅菌后的包材、內包材清洗、滅菌、潔凈工作服滅菌、穿脫無菌服的房間等都應設計成C級潔凈區。各房間的潔凈度級別確定后，下一步就是根據工藝流程將這些房間進行合理布局。房間按照潔凈度級別由低到高的順序由外向里布局。也就是說，級別最高的房間在最里面，同時還要注意人流、物流要分開，不要交叉。這樣做的目的就是為了最大限度地從硬件上減少污染。

對于一些特殊的無菌原料藥，如青霉素等高質敏性藥品的潔凈生產廠房要使用獨立的空調系統，而且這些廠房應設計在其他品種生產廠房的下風口位置，且其排風口要遠離其他空氣凈化系統的進風口。在產塵量大的房間，一般要設計一個前室，該房間相對于前室要保持相對負壓。

GMP規定傳染病患者、皮膚病患者、藥物過敏者、體表有傷者不能從事直接接觸藥品的操作，進入潔凈區的人員不得化妝或佩戴飾品。在藥品生產時，人員必須保持手的清潔，不得裸手直接接觸藥品，以最大程度地保證為藥品生產提供良好的生產環境，最大限度地防止周圍環境污染藥品。

4 結語

GMP賦予藥品質量以新的概念，藥品不僅要符合質量標準，從廠房的設計開始，到藥品生產的全過程必須符合GMP，只有同時符合這2個條件的藥品方可作為合格、優質的藥品。因此，原料藥生產的工藝管理就是要切切實實做好生產過程的管理與控制，在生產的過程中對一切可能影響藥品質量的因素進行控制，體現了“預防控制為主”的質量保證觀念。總而言之，實施GMP的宗旨就是最大限度地防止污染、混淆和人為差錯。

［1］寸澤圣.淺談如何在我國制藥企業開展QA工作［J］.醫藥工程設計，2004（4）

［2］黃文奕.質量管理的QA負責制——保證GMP管理的全面貫徹［J］.蘇州絲綢工學院學報，1990（6）

［3］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品生產質量管理規范［S］.中國醫藥科技出版社，2010

［4］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP實施與認證［M］.中國醫藥科技出版社，2011