2013歐洲泌尿外科學(xué)會《男性下尿路癥狀治療指南》之解讀

許華++姜昊文　丁強(qiáng)

摘 要 歐洲2013版《男性下尿路癥狀治療指南》拓寬了良性前列腺增生及男性下尿路癥狀診療的傳統(tǒng)認(rèn)識。在診治下尿路癥狀時需要將整個尿路作為一個功能單元。關(guān)于下尿路癥狀評估和藥物治療的指南解讀，有助于泌尿外科的臨床診治。

關(guān)鍵詞 前列腺增生 男性下尿路癥狀 指南解讀

中圖分類號：R737.14 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）06-0007-04

2013版歐洲泌尿外科學(xué)會的《男性下尿路癥狀治療指南》拓寬了對于良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）及男性下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）治療的傳統(tǒng)認(rèn)識。從《男性非神經(jīng)源性下尿路癥狀治療指南》更名為《男性下尿路癥狀（含良性前列腺梗阻）治療指南》，更體現(xiàn)出近幾年對于LUTS認(rèn)識的改變和重視。

傳統(tǒng)將LUTS歸因于中老年男性前列腺增大，其機(jī)制包括BPH、良性前列腺增大以及良性前列腺梗阻。在過去十年，前列腺與LUTS發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系一直是研究的熱點[1]。雖然部分年齡超過40歲的男性因為前列腺增大而發(fā)生LUTS，但是越來越多的證據(jù)表明LUTS的發(fā)生為多因素。除了前列腺疾病（如BPH）外，膀胱疾病（如逼尿肌過度活動、膀胱過度活動綜合征、逼尿肌無力）和腎臟疾病（如夜間多尿）等均會導(dǎo)致LUTS的發(fā)生[1]。BPH是中老年男性中較為常見的疾病，50歲以上男性BPH患病率高達(dá)40%，而在90歲以上的老年男性則高達(dá)90%[2]。前列腺組織學(xué)改變的普遍性提示，在男性LUTS中，前列腺疾病可與其他膀胱或腎臟疾病并存。引起男性LUTS的原因很多，每例LUTS患者很可能具有1個以上的因素，這要求在診治LUTS時，需將整個尿路作為一個功能單元。但由于歐洲泌尿外科學(xué)會對其他因素均有相對應(yīng)的獨立指南，因此男性LUTS治療指南中僅包含3種疾病，即良性前列腺增大或良性前列腺梗阻、膀胱過度活動綜合征及夜間多尿。

1 LUTS的評估

對于LUTS的診斷評估應(yīng)是多方面和系統(tǒng)性的，需包括詳細(xì)的病史詢問、詳實的癥狀評分問卷（如國際前列腺評分）、體格檢查、尿液及血液檢查、前列腺、膀胱和腎臟超聲檢查、尿流率測定、殘余尿測定。如果患者有尿急或夜尿增多癥狀，則應(yīng)作排尿日記。在上述檢查中，絕大多數(shù)檢查用以排除診斷LUTS的非神經(jīng)性良性病因。排尿日記可以明確夜間多尿的診斷，即夜間尿量占24 h尿量的33%以上。

2 LUTS的藥物治療

2.1 α1受體阻滯劑

α1受體阻滯劑可通過阻滯內(nèi)源性去甲腎上腺素對前列腺平滑肌細(xì)胞的作用，降低前列腺張力并緩解膀胱出口梗阻，其作用主要通過α1A受體介導(dǎo)[3]。有證據(jù)表明，α1受體阻滯劑對尿動力型膀胱出口抵抗的作用不顯著[4]，對改善因梗阻導(dǎo)致LUTS癥狀的效果也一般[5]。目前，對前列腺外α1腎上腺素能受體的作用（如膀胱、脊髓）及其他亞型（α1B或α1D）的作用受到越來越多的關(guān)注。但由于α1腎上腺素能受體在血管、前列腺等非平滑肌細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有分布，可導(dǎo)致α1受體阻滯劑的應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)。關(guān)于選擇性α1A受體拮抗劑是否具有良好的治療效果和耐受性，目前仍在研究中。當(dāng)前推薦臨床使用的藥物有多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、坦索羅辛及西洛多辛。

通常認(rèn)為α1受體阻滯劑是治療男性中～重度LUTS的第一線藥物，適合每日1次服藥。為最大限度地減少不良反應(yīng)，服用多沙唑嗪及特拉唑嗪時需從小劑量開始。由于α1受體阻滯劑起效迅速，可用于癥狀強(qiáng)度波動者的間斷治療。

2.2 5α還原酶抑制劑

雄激素對前列腺的作用主要經(jīng)雙氫睪酮介導(dǎo)，雙氫睪酮由前列腺基質(zhì)細(xì)胞的前體睪酮經(jīng)5α還原酶催化合成[6]。體內(nèi)5α還原酶存在兩種異構(gòu)體，1型5α還原酶在前列腺組織中僅有少量表達(dá)，且活性較低，主要在皮膚、肝等前列腺外組織中發(fā)揮生物學(xué)活性作用；2型5α還原酶主要存在于前列腺組織中，并發(fā)揮活性作用。5α還原酶抑制劑能通過減少雙氫睪酮的產(chǎn)生，誘導(dǎo)前列腺上皮細(xì)胞凋亡，可減少前列腺體積18%～28%[7]。患者經(jīng)5α還原酶抑制劑治療6至12個月后，循環(huán)中的前列腺特異抗原水平可下降約50%[8]，長期治療時，減少前列腺體積的效果會更加明顯。

目前，臨床用于抑制α還原酶的藥物主要有非那雄胺和度他雄胺兩種，前者僅抑制2型5α還原酶，后者可同時抑制1型及2型5α還原酶，為5α還原酶的雙重抑制劑，但臨床上對其雙重抑制的作用機(jī)制尚不清楚。

5α還原酶抑制劑適用于男性中～重度LUTS伴前列腺增大（前列腺體積大于40 ml）者，或前列腺特異抗原濃度升高（大于1.4～1.6 μg/L）者，由于其起效較慢，5α還原酶抑制劑僅適用于長期治療。鑒于5α還原酶抑制劑可影響血清前列腺特異抗原水平，在進(jìn)行前列腺癌篩查時需注意。有意義的是，5α還原酶抑制劑（非那雄胺）還可減少經(jīng)尿道前列腺手術(shù)的出血，其機(jī)制可能是非那雄胺對前列腺血管形成的抑制作用[9]。

2.3 M受體拮抗劑

介導(dǎo)膀胱活動的主要神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿，其通過激活逼尿肌細(xì)胞表面的M受體起作用。逼尿肌受起源于骶髓2～4節(jié)段外側(cè)柱副交感神經(jīng)的支配，并受排尿中樞控制。骶髓的排尿中樞通過盆腔神經(jīng)釋放乙酰膽堿，控制膀胱活動。乙酰膽堿能刺激突觸后M受體，打開G蛋白介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞膜的鈣離子通道，釋放鈣離子，最后引起平滑肌收縮??。M受體拮抗劑能抑制或降低M受體刺激，減少膀胱平滑肌細(xì)胞收縮，其作用機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)膀胱移形上皮細(xì)胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用[10-11]。

M受體除分布于膀胱平滑肌表面外，還廣泛分布于其他多種類型細(xì)胞，如唾液腺的腺上皮細(xì)胞、膀胱的移形上皮細(xì)胞及外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞等。體內(nèi)M受體有5種亞型（M1～M5），其中M2和M3亞型主要表達(dá)于膀胱逼尿肌。雖然80%為M2受體，但健康人群僅20%的M3受體在膀胱收縮功能中發(fā)揮主要作用[12-13]。M2受體的作用尚不清楚，但在神經(jīng)源性膀胱功能障礙的男性患者和神經(jīng)源性膀胱或膀胱出口梗阻的動物研究中，M2受體似乎參與了平滑肌的收縮[14]。

M受體拮抗劑適用于中～重度膀胱儲尿期癥狀的LUTS患者。然而，對于膀胱出口梗阻患者，M受體拮抗劑的使用需謹(jǐn)慎，以避免發(fā)生尿潴留。目前臨床應(yīng)用的M受體拮抗劑有達(dá)非那新、弗斯特羅定、奧昔布寧、丙哌維林、索非那新、托特羅定及曲司氯銨。雖然，目前的證據(jù)主要來源于弗斯特羅定和托特羅定，但其他M受體拮抗劑的療效及安全性大同小異。

2.4 植物提取物制劑

植物提取物制劑包括治療用的多種不同植物提取物，但對能緩解男性LUTS癥狀的確切成分尚不清楚。現(xiàn)在較為臨床接受的有效成分是植物固醇、β-谷甾醇、脂肪酸及植物凝集素等[15]。體外研究顯示，植物提取物具有消炎、抗雄激素或雌激素作用，可降低性激素結(jié)合球蛋白濃度，抑制芳香化酶、脂肪氧化酶、5α還原酶的作用，抑制生長因子刺激導(dǎo)致的前列腺細(xì)胞增殖，拮抗α腎上腺素能受體、M受體、二氫吡啶類受體及香草酸受體，改善逼尿肌功能，請除自由基[15-17]。但是，大多數(shù)體外實驗證實的效果未能在體內(nèi)實驗得到確認(rèn)，確切的作用機(jī)制仍不確定。

目前，臨床應(yīng)用較多的植物包括南瓜子、非洲馬鈴薯根、黑麥、鋸棕櫚、非洲臀果木樹皮、蕁麻根等，由于使用不同的提取技術(shù)，有效成分的性質(zhì)與數(shù)量有差異，藥物的劑型也不同，甚至同一種植物在不同廠家生產(chǎn)的藥物中的生化作用、臨床作用或藥代動力學(xué)特性均有差異。基于此，臨床應(yīng)慎用植物提取物制劑。

2.5 抗利尿激素類似物——去氨加壓素

精氨酸血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）在體內(nèi)水分的動態(tài)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過與腎臟集合管的V2受體結(jié)合而調(diào)控尿液產(chǎn)生。AVP可增加水的重吸收及尿滲透壓，并減少水分的排泄及總尿量。此外，AVP還可與V1受體結(jié)合，從而介導(dǎo)血管收縮，升高血壓。另外，因AVP的血清半衰期較短，不適合夜間多尿的治療。目前，臨床上廣泛應(yīng)用AVP的合成類似物去氨加壓素，其具有V2受體的高親和力，且不與V1受體結(jié)合，從而在發(fā)揮抗利尿作用的同時無升高血壓的不良反應(yīng)。

去氨加壓素主要用于治療夜尿癥及夜尿增多，建議每日睡前服藥1次，并從低劑量（0.1 mg/d）開始逐步增加至最大療效劑量，推薦最高劑量為0.4 mg/d。服藥前1 h至服藥8 h，患者應(yīng)避免飲水。需觀察血鈉濃度，當(dāng)65歲以上男性患者的血鈉濃度低于正常時，不建議使用去氨加壓素；對于正在服用去氨加壓素的65歲以上男性患者，應(yīng)定期測量血鈉濃度，建議于服藥開始后的第3天、第7天和1個月后，若血鈉濃度保持正常，則建議每3～6個月復(fù)查血鈉濃度。

2.6 聯(lián)合用藥

2.6.1 α1受體阻滯劑聯(lián)合5α還原酶抑制劑

聯(lián)合應(yīng)用α1受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑可在改善癥狀的同時預(yù)防疾病進(jìn)展。常用的α1受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑在理論上均可配伍，但是經(jīng)臨床驗證的主要有非那雄胺聯(lián)合阿夫唑嗪、多沙唑嗪或特拉唑嗪，以及度他雄胺聯(lián)合坦索羅辛。

α1受體阻滯劑聯(lián)合5α還原酶抑制劑適用于中～重度男性LUTS患者，及伴有前列腺增大和最大尿流率降低者，建議聯(lián)合治療的時間不少于1年。雖然，聯(lián)合用藥的效果比單用一種藥物更好，但也增加了聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)。對于中度癥狀的LUTS患者，在聯(lián)合治療6個月后，可考慮撤去α1受體阻滯劑。

2.6.2 α1受體阻滯劑聯(lián)合 M受體拮抗劑

聯(lián)合應(yīng)用α1受體阻滯劑和 M受體拮抗劑可同時拮抗下尿路的α1腎上腺素能受體和M2、M3膽堿能受體，以達(dá)到更大效果。目前，經(jīng)臨床驗證的主要有多沙唑嗪、坦索羅辛或特拉唑嗪聯(lián)合奧昔布寧、丙哌維林、索非那新或托特羅定。

在單藥療效不佳時，可采用α1受體阻滯劑聯(lián)合 M受體拮抗劑治療，適用于中～重度男性LUTS患者。但由于M受體拮抗劑會增加尿潴留的風(fēng)險，所以對有膀胱出口梗阻患者，需慎用α1受體阻滯劑聯(lián)合 M受體拮抗劑療法，并建議定期檢查殘余尿容積。

2.7 新藥

2.7.1 磷酸二酯酶-5抑制劑

一氧化氮是體內(nèi)重要的非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，并參與下尿路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。一氧化氮以彌散方式進(jìn)入細(xì)胞，能刺激環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的合成，cGMP進(jìn)一步活化蛋白激酶、離子通道，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度下降及收縮蛋白脫敏，從而使平滑肌舒張[18]。磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）具有滅活cGMP的作用，至今已確定11種PDE，分布在前列腺、膀胱及尿道的主要是PDE-4和PDE-5[19-20]，但PDE-5抑制劑可使cGMP的滅活減少，從而降低膀胱逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌的張力。雖然，目前已有3種PDE-5抑制劑（西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非）應(yīng)用于臨床，但其適應(yīng)證為陽痿及肺動脈高壓，尚未將LUTS歸入其適應(yīng)證。鑒于此，并不建議PDE-5抑制劑為LUTS的臨床常規(guī)用藥。

2.7.2 其他新藥

目前有一些新藥正處于臨床II～I(xiàn)II期試驗階段，尚未用于治療男性LUTS。按作用靶器官不同，這些新藥可分為：（1）前列腺類藥物，如促性腺激素釋放激素拮抗劑、雌激素受體拮抗劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、疫苗、維生素D受體激動劑或雄激素替代療法；（2）膀胱類藥物，如β3腎上腺素能受體激動劑；（3）神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，如神經(jīng)肌肉阻斷劑和速激肽受體拮抗劑。

2013版歐洲泌尿外科學(xué)會的《男性LUTS治療指南》強(qiáng)調(diào)了LUTS的多病因性，要求在藥物治療時的考慮更為系統(tǒng)和全面。目前，《男性LUTS治療指南》仍推薦單用或聯(lián)合應(yīng)用α1受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑。M受體拮抗劑與去氨加壓素的應(yīng)用有特殊的適應(yīng)證及禁忌證。雖然，難以統(tǒng)一植物提取物制劑的治療標(biāo)準(zhǔn)，但《男性LUTS治療指南》中仍將其包括在內(nèi)，并涵蓋了以PDE-5抑制劑為代表的新藥，其應(yīng)用前景會隨著臨床試驗的進(jìn)一步開展而得以體現(xiàn)。

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（收稿日期：2013-09-06）