社區糖尿病患者口服藥物的特點及其注意事項

凌偉明

2008年中華醫學會糖尿病分會流行病學調查顯示，我國20歲以上的人群中糖尿病的發病率為9.7%，而糖尿病的前期比例更高達15.5%[1]。北京安貞醫院的一項橫斷研究顯示，所有糖尿病患者的治療率僅為45.8%，即便在知曉自己患糖尿病的患者中，藥物治療率也僅68.3%[2]。糖尿病患者中血糖控制率為31%，接受降糖治療的糖尿病患者中控制率則為54.7%[2]。

提高糖尿病患者血糖控制率的關鍵之一，是規范患者的降糖治療，提高患者的治療依從性。現將糖尿病患者社區口服用藥及注意事項綜述如下。

1 糖尿病常用治療藥物及其特點[3-5]

少部分極早期糖尿病患者可能通過嚴格生活方式或手術等手段治愈，但絕大多數糖尿病患者需要終身治療。目前社區糖尿病患者的治療，絕大部分以口服藥物為主，口服降糖藥主要包括磺酰脲類藥、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑和非磺酰脲類促胰島素分泌劑。

1.1 磺酰脲類藥

主要通過促進胰島素分泌而發揮作用，抑制ATP依賴性鉀通道，使K+外流，β細胞去極化，Ca2+內流，誘發胰島素分泌。此外，還可加強胰島素與其受體結合，緩解受體后胰島素抵抗的作用，使胰島素作用加強。其主要不良反應為低血糖。常用的藥物有格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、格列波脲、格列美脲等。

1.1.1 格列吡嗪

為第二代磺酰脲類藥，起效快，藥效在人體可持續6～8 h，由于其代謝產物無活性，且排泄相對較快，因此較格列本脲引起低血糖機會少。

1.1.2 格列齊特（達美康）

為第二代磺酰脲類藥，藥效比第一代甲苯磺丁脲強10倍以上。此外，基礎研究顯示其還有抑制血小板黏附、聚集作用，可有效防止微血栓形成。

1.1.3 格列本脲（優降糖）

為第二代磺酰脲類藥，在所有磺酰脲類藥中降糖作用最強，為甲苯磺丁脲的200～500倍，其作用可持續24 h。格列本脲較其他第二代磺脲類藥物低血糖發生更高，老年患者和腎功能不全者應慎用。

1.1.4 格列美脲（亞莫利）

本品為第三代磺酰脲類降糖藥物，該藥物除通過磺酰脲受體發揮促進胰島素分泌作用，還可通過其他途徑改善胰島素抵抗。由于格列美脲對心血管磺脲類受體影響小，對KATP通道的作用弱，因此有研究顯示其對心臟缺血預適應影響小，可能對心血管的影響更小。格列美脲因體內可與白蛋白結合作用時間較長，只需每日口服1次，但是其和受體結合、解離較格列本脲明顯短，故此發生低血糖機會較格列本脲機會少，適用于2型糖尿病。

1.2 雙胍類藥

包括二甲雙胍和苯乙雙胍，由于苯乙雙胍的不良反應較大，臨床上已很少使用。本類藥物主要通過抑制肝糖原輸出、促進外周組織攝取葡萄糖、抑制葡萄糖異生、影響食欲等，達到降低血糖的作用。

二甲雙胍其降糖作用較苯乙雙胍弱，但毒性較小，本品單用很少發生低血糖，是肥胖的2型糖尿病的首選藥。

乳酸性酸中毒是雙胍類藥物最嚴重的不良反應。其他主要不良反應包括消化道不良反應，表現為胃腸道不適、口干、口苦、金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。故應從小劑量開始服用，由于其對胃腸道的反應大，建議餐中或餐后服用。腎功能不全（腎小球濾過率<60 ml/min/1.73 m2）患者禁用，蛋白尿非二甲雙胍使用禁忌證。

1.3 α糖苷酶抑制劑

競爭性抑制麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，阻斷1，4-糖苷鍵水解，延緩淀粉、蔗糖及麥芽糖在小腸分解為葡萄糖，降低餐后血糖為主。其常用藥物有阿卡波糖、伏格列波糖。主要不良反應為消化道反應，包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應。該類藥物在當前指南中推薦為一線備選。

1.3.1 阿卡波糖

單獨使用不引起低血糖，可與其他類口服降糖藥及胰島素合用。最新MARCH研究發現其降低血糖效力和二甲雙胍相當，可稍降低體重。

1.3.2 伏格列波糖（倍欣）

該藥對小腸黏膜的α葡萄苷酶（麥芽糖酶、異麥芽糖酶、苷糖酶）的抑制作用比阿卡波糖強，對來源于胰腺的α淀粉酶的抑制作用弱。對阿卡波糖有胃腸道反應的部分2型糖尿病者可試用伏格列波糖。

1.4 胰島素增敏劑（TZDs）

通過提高靶組織對胰島素的敏感性，提高利用胰島素的能力，改善糖代謝及脂質代謝，可降低空腹及餐后血糖。單獨使用極少引起低血糖，常與其他類口服降糖藥合用，能產生明顯的協同作用。TZDs 有加重心力衰竭的可能，對有心功能不全者，按心力衰竭程度禁用或慎用[6]。 TZDs使用時伴有體重增加，與患者體脂重新分布（外周脂肪增加而內臟脂肪減少）和鈉水潴留有關。

1.4.1 羅格列酮

該藥安全性問題目前存在爭議，認為存在心血管風險，有些國家已停用，在我國受到較嚴格的使用限制。建議僅在無法使用其他降糖藥物或使用其他降糖藥物無法達到血糖控制目標的前題下，在評估其心血管風險后，權衡利弊后使用。老年患者及腎功能損害者服用時無需調整劑量。

1.4.2 吡格列酮

吡格列酮也可導致或加重充血性心力衰竭的危險，應對心功能欠佳者嚴密監測患者心力衰竭的癥狀和體征。孕婦或準備懷孕的婦女禁用。對兒童用藥的安全性尚未確立，不推薦兒童患者使用本品。

1.5 非磺酰脲類促胰島素分泌劑

非磺酰脲類抗糖尿病類藥物的作用機制與磺酰脲類藥物類似，但該類藥物與磺酰脲受體結合與分離均更快，因此能改善胰島素早時相分泌。其常用藥物有瑞格列奈和那格列奈。

2 用藥注意事項

2.1 合理制定個體化控制目標

在制定口服抗糖尿病藥物治療方案時，除治療效果之外，還需考慮治療方案對患者的安全性、耐受性、依從性、價格因素和減少遠期預防慢性并發癥的長期獲益等。但是強化血糖控制給人們的懸念仍然存在[7]，然而，EDIC（DCCT后續研究）和UKPDS的后續研究顯示，早期強化治療對微血管病變、大血管病變和全因死亡風險均有顯著下降，證實早期血糖達標可使早期糖尿病患者長久獲益。因此，對糖尿病者控制目標要個體化，如早期、年輕的糖尿病患者應積極治療，在無低血糖風險時盡可能使其血糖正常化，對病程較長者或已有明顯心腦血管疾病患者，治療目標適當放寬。

2.2 注意藥物的不良反應

磺酰脲類藥物的常見不良反應有惡心、腹痛、腹瀉，偶見粒細胞減少及膽汁淤積性黃疽，相對其他類口服降糖藥更易發生低血糖反應。促分泌劑有引起低血糖反應的危險，嚴重者可致低血糖性腦病甚至死亡，使用時應根據病情選用劑量，并且從小劑量開始。二甲雙胍主要不良反應有胃腸道反應和乳酸酸中毒，糖苷酶抑制劑有腹脹和腸鳴。而TZDs耐受性良好，不良反應少，主要以水腫多見，偶可出現上呼吸道感染癥狀、頭痛。

2.3 特殊人群用藥[8]

（1）老年人群：在對老年糖尿病患者用藥時宜優先考慮選擇無低血糖不良反應的藥物，應避免使用降糖作用過強的藥物，如格列本脲，避免低血糖的發生。老年人群各臟器功能均低于其他人群，需考慮藥物代謝中存在的潛在問題。（2）兒童2型糖尿病患者：美國食品藥品管理局（FDA）僅批準口服抗糖尿病藥物中的二甲雙胍可用于10歲以上2型糖尿病兒童。（3）孕婦2型糖尿病患者：原則上在生活方式干預同時使用胰島素治療，雖然國外有資料顯示2型糖尿病患者妊娠時使用格列本脲或二甲雙胍是安全的，但國內尚未推薦。（4）腎功能不全患者：對于輕度腎功能不全患者可選擇部分藥物，如瑞格列奈、那格列奈、格列喹酮、糖苷酶抑制劑、TZDs等，但對嚴重腎功能不全者應采用胰島素治療。（5）有明顯心臟疾患者：在使用胰島素促泌劑時治療目標適度放寬，避免低血糖發生，心功能衰竭時避免使用TZDs。

2.4 根據高血糖類型合理選藥

對肥胖或超重患者在生活方式干預基礎上選擇口服藥物治療時，優先選擇二甲雙胍，如二甲雙胍單藥治療效果不佳或存在禁忌時換用或加用其他治療藥物。對正常體重患者根據指南可選擇口服藥物中的任何一種或多種。對低體重或消瘦者宜使用胰島素治療或口服胰島素促泌劑

對于空腹血糖不高，僅餐后血糖高的患者，糖苷酶抑制劑、格列奈類或短效磺脲類可能效果較好。對于初始空腹血糖>13.9 mmol/L、糖化血紅蛋白>9%的患者，可給予短期胰島素強化治療，待消除葡萄糖毒性作用后再根據病情改用合適的口服降糖藥。

參考文獻

[1] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2010年版）[J]. 中國醫學前沿雜志（電子版）， 2011， 3（6）： 54-103.

[2] 醫脈通. 我國高血壓患者中糖尿病患病率高而知曉率低[EB/OL]. （2012-5-3）[2013-12-30]. http：//news.medlive.cn/all/info-progress/show-41091_46.html.

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[4] 胡翠寧， 高搖峰. 口服抗糖尿病藥物的特點及合理應用[J]. 醫藥導報， 2009， 28（11）： 1393-1398.

[5] 肖華鳳， 宋黎軍. 常用口服降糖藥的不良反應分析[J]. 中國醫師導報， 2006， 3（24）： 14-15.

[6] Riddle MC. Glycemic management of type 2 diabetes： an emerging strategy with oral agents， insulins， and combinations[J]. Endocrinol Metab Clin North Am， 2005， 34（1）： 77-98.

[7] 宋斌， 劉超. 糖尿病強化治療的利弊淺析[J]. 國際內分泌代謝雜志， 2010， 30（1）： 4-7.

[8] 王長江. 口服抗糖尿病藥物的合理選擇[J]. 安徽醫學， 2009， 30（4）： 362-363.

（收稿日期：2014-01-01）