神經及其他因子在子宮內膜異位性疾病疼痛中作用的研究進展

劉 芳（綜述） 朱芝玲（審校）

（復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合科 上海 200011）

神經及其他因子在子宮內膜異位性疾病疼痛中作用的研究進展

劉 芳（綜述） 朱芝玲△（審校）

（復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合科 上海 200011）

疼痛是子宮內膜異位性疾病患者的典型癥狀之一，反復發作一直是治療的難點。內膜異位性疾病疼痛產生的機制尚不明確，目前針對疼痛的治療以非甾體類消炎藥、激素類藥物為主，但效果均不明顯，且存在其他不良反應。為進一步加強疼痛的治療，眾多學者針對疼痛發生的相關因素如神經纖維、神經營養因子、縮宮素受體、辣椒素受體等展開研究。本文就子宮內膜異位性疾病疼痛相關因素研究現狀進行闡述。

子宮內膜異位； 子宮腺肌癥； 疼痛； 痛經； 盆腔痛

子宮內膜異位性疾病是指具有活性的子宮內膜組織（包括腺體和間質）出現在子宮內膜以外部位，包括子宮內膜異位癥（內異癥）及子宮腺肌癥，其中前者指內膜出現在子宮以外，后者指內膜出現在子宮肌層。此類疾病為育齡期婦女常見病，發病率10%～15%。常見臨床表現痛經、慢性盆腔痛、性交痛、排便痛、不孕等。疼痛是眾多患者的共同表現，反復發作的疼痛嚴重影響了患者的健康及生活質量，但疼痛產生的機制尚未完全闡明。隨著神經纖維的異常分布、神經營養因子的高表達等觀點的相繼提出，疼痛相關因子的研究不斷深入，能夠指導我們進一步對疼痛產生的機制進行研究。現將關于疼痛相關因子方面的研究進行綜述，為進一步研究疼痛治療提供依據。

神經纖維疼痛的產生與神經纖維的傳導密切相關，近年來的研究集中于神經纖維在內異癥患者中的分布、類型以及兩者與疼痛間的關系。

神經纖維異常分布 通過兔抗人抗蛋白基因產物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）染色標記，發現內異癥患者在位內膜功能層中神經纖維異常增多，而在正常對照中僅在子宮內膜基底層有神經分布[1]。此外，子宮肌層神經纖維也異常增高。同樣采用檢測PGP9.5的方法，在異位病灶包括卵巢、腹膜、深部浸潤部位等均發現神經纖維的異常增高[2-4]。另外，通過神經突觸生長標記物生長相關蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）分析，還發現感覺神經纖維僅和未成熟的血管相伴出現，而在內異灶內形成成熟血管的基質內并未發現感覺神經纖維出現[2]。

內膜生長在整個月經周期隨激素水平變化改變，而神經纖維的分布是否受激素影響仍存在爭議。國內學者的研究發現在位內膜神經纖維的密度在分泌期略高，提示神經分布可能受激素波動的影響[1]。而國外研究比較了月經周期3個不同階段內異灶中神經纖維分布情況，發現腹膜異位內膜灶中神經纖維的分布在整個月經周期并無顯著性差異[5]。Mechsner等[6]比較了激素治療組和未經激素治療組，發現內膜異位灶神經分布差異無統計學意義，而且治療后疼痛癥狀并未緩解。國內的研究集中于在位內膜，而國外側重異位的內膜病灶。激素治療對內異癥疼痛緩解是否有效，尚有待進一步研究。

神經纖維的類型 選擇不同神經類型特異性標記物，發現異位癥患者在位內膜功能層中血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、神經肽 Y（neuropeptide Y，NPY）、P物質（substance P，SP）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）陽性神經纖維，提示為感覺纖維C；基底層中SP、CGRP、酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、VIP、NPY 陽性，乙酰膽堿轉運體（vesicular acetylcholine transporter，VACh T）陰性，提示為感覺神經纖維C、Aδ及腎上腺素能神經纖維混合。NPY、SP、CGRP、VIP在正常對照組的內膜基底層也同樣可檢測到，但功能層則檢測不出。除上述3種纖維存在外，肌層還可檢測到膽堿能神經纖維，且病例組和對照組間無差異[7]。采用同樣神經類型標記物的方法，也檢測出卵巢內膜異位囊腫中有感覺、交感、副交感神經的分布[3]。定性出神經纖維的類型后，Arnold等[8]提出各種神經纖維的分布不均衡與疼痛的產生相關。在比較腹膜異位病灶與正常腹膜后發現，病灶中感覺神經纖維增多而交感神經纖維減少，通過兩組腹腔液改變來調整兩種神經的分布，直接緩解炎癥和疼痛。

神經纖維與疼痛的關系 劉莉娜等[9]的研究將病例組分成了疼痛組與非疼痛組，疼痛組通過視覺模擬評分分成輕、中、重組，發現疼痛組中PGP9.5、SP和 神經生長因子（nerve growth factor，NGF）3個神經特異性標記物均高于非疼痛組和對照組，并且均與疼痛程度呈正相關。此研究中非疼痛組3個標記物升高，但并未出現癥狀，提示神經纖維的表達引起癥狀有一定閾值。臨床上深部浸潤型內異癥患者疼痛程度較為嚴重，Wang等[4]比較了深部浸潤型患者和腹膜型患者異位病灶神經纖維分布情況，發現前者神經纖維分布較豐富，可用以解釋前者盆腔劇痛的原因。這也提示疼痛程度與神經纖維分布量呈正相關。

目前來看，神經纖維與疼痛關系的研究僅局限在疼痛程度與神經纖維表達量的研究上，神經纖維類型與疼痛關系以及神經纖維是通過什么樣的傳導通路引起疼痛等還有待進一步研究。

神經營養因子內異癥患者內膜層神經纖維的異常表達，往往伴隨著神經營養因子的高分泌，而神經因子的高表達反過來可以促進神經纖維的生長。抑制這些因子可以作為治療疼痛的方案之一，另外特異性因子的檢測也可作為非侵入性診斷方法的一個突破方向。

NGF NGF是較早被認識而廣泛研究的因子。NGF在內膜腺上皮及間質中均有表達，其存在高親和力的酪氨酸激酶受體A（tyrosinekinase A，Trk A）和低親和力的P75神經營養因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR），前者在內膜腺上皮及間質中大量表達，而后者僅在內異癥患者并且有疼痛的內膜間質中少量表達[10]。Li等[11]通過tamoxifen（他莫西芬）誘導出子宮腺肌癥動物模型，并檢測出模型組子宮中NGFβ以及2種受體的蛋白表達均高于對照組，而在背根神經節中Trk Am RNA高于對照組，且上述幾種因子水平隨著動物年齡增加，即腺肌癥嚴重程度增加而升高。

Barcena de Arellano等[12]比較內異癥患者和對照組腹腔液中NGF的表達情況，發現病例組高于對照組；并且進行神經生長試驗發現在加了患者腹腔液的培養基中培養神經節，可見神經生長，而加了對照組腹腔液的培養基中僅有少量邊緣神經生長。這表明患者腹腔液中有物質促進神經生長，進一步實驗發現2種NGF抑制劑可以抑制腹腔液的促神經增長作用。

NGF的增高促進了神經纖維的生長，但其與內異癥患者的疼痛癥狀間的關系并不明確。有研究將患者按疼痛程度、痛經和盆腔痛等進行分組后比較，發現不同表現組的NGF間差異并無統計學意義[13]。NGF在內異癥患者中高表達，但它在疼痛產生過程中的作用并未闡明，是否通過患者腹腔液中異常表達的炎性因子起作用還有待進一步研究。

NT4/5，NT3，BDNF，P物質 Browne等[14]在研究內異癥患者在位內膜神經營養因子表達中發現，與對照組相比，患者在位內膜神經營養蛋白4/5（neurotrophin4/5，NT4/5）和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）高表達。類似的研究也發現介導疼痛的P物質以及NT3在異位內膜中表達陽性[2]。這些特異性神經營養因子的提出，雖然還不能完全解釋其在內異癥疼痛中的作用，但也為非侵入性診斷方法的研究提供了方向。

辣椒素受體 辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid，TRPV）主要在痛覺感受器表達，正常組織內也可有少量表達；可結合多種有害刺激信號，如高溫、酸性刺激、炎癥刺激等，介導相應信號通路的激活，釋放感覺神經肽，最終引起痛覺過敏、疼痛等。

比較內異癥患者有無疼痛癥狀的兩組異位內膜，疼痛組TRPV表達量高于非疼痛組，但表達量和月經周期、疼痛程度間的相關性并無統計學意義[15]。子宮腺肌癥患者的典型癥狀為痛經，在研究TRPV與痛經關系時發現，該受體僅在異位內膜灶中高表達，并且這種高表達與痛經程度呈正相關[16]。上述兩個研究在受體表達量與疼痛程度關系的結果上并不一致，但疼痛程度是通過主觀感受評估的，不同個體耐受程度不同，可能導致結果偏倚。

TRPV的高表達如何引起疼痛尚不明確，有研究發現慢性盆腔痛患者體內TRPV的表達和神經纖維分布量并不一致，推測TRPV激活后并非直接由神經纖維傳入引起疼痛感覺，而是通過和炎癥介質間相互影響最終引起神經源性的炎性疼痛[17]。

縮宮素受體 正常非孕期內膜上皮細胞表達縮宮素受體（oxytocin receptor，OTR），間質細胞幾乎無表達[18]。研究表明異位癥患者無論是在位內膜還是異位內膜，OTR均比正常對照組高，并且疼痛組高于非疼痛組，提示OTR的異常表達可能參與了內異癥的發生發展，并且與疼痛的發生相關。OTR的表達受雌孕激素調控，增殖期表達增加，排卵后降低。宴紅等[19]的研究則發現異位癥患者在位內膜增殖期和分泌期OTR表達差異無統計學意義，提示可能局部激素紊亂所致，但不能排除樣本量小造成的偏倚。此外該研究中比較疼痛組與非疼痛組，前者OTR表達高，但疼痛程度與表達量間并未發現相關性。

OTR表達與疼痛的關系在腺肌癥患者中也有相同發現。在比較腺肌癥患者和對照組內膜后，發現病例組子宮收縮幅度、OTR表達量均高于對照組，差異具有統計學意義；相關性分析還得出疼痛視覺評分結果和收縮幅度、OTR表達量間呈正相關。另外在體外培養實驗中證明曲古抑菌素A（TSA）和炎琥寧可以抑制OTR的表達，但這種抑制作用在人體是否能緩解痛經患者的疼痛還有待進一步動物及臨床實驗加以證明[20]。

結合珠蛋白 結合珠蛋白（haptoglobin，Hp）主要在肝臟合成，是一種急性期反應蛋白，認為與人體的免疫功能、抑制前列腺素合成等有關。Sharpe-Timms等[21]首次在異位癥患者腹腔液中的內膜碎片中發現了結合珠蛋白基因的表達，并認為結合珠蛋白在異位內膜種植過程中起到免疫逃逸的作用。其后又發現子宮內膜樣腺癌患者的腺體上皮細胞及間質細胞中結合珠蛋白的表達[22]。但研究均認為該蛋白主要在免疫功能及血管生成方面起作用。我國學者在比較子宮腺肌癥痛經者和非痛經者中結合珠蛋白的表達程度后，發現無痛經組病灶中Hp的表達高于痛經組，而且隨著疼痛程度增加，表達量降低，Hp表達量與疼痛程度呈負相關。認為Hp抑制痛經主要通過抑制前列腺素生成發揮作用。另外Hp的表達在不同月經周期，其表達是否受雌孕激素的影響還有待進一步研究[23]。

結語就目前關于內異癥疼痛相關因子的研究多集中為病例對照研究，采集臨床上病理標本行免疫組化等發現兩組各因子間的差異性，然后通過主觀痛覺評分分析各因子與疼痛的相關性，各因子究竟如何引起疼痛的機制尚未闡明，有待進一步深入研究。這些因子的提出一方面給疼痛治療提供了靶點，另一方面也為內異癥非侵入性診斷方法的研究提供線索。

[1] 郭廣玲，張春蓮，馮麗華，等.子宮內膜異位癥患者在位子宮內膜神經纖維分布的研究[J].實用婦產科雜志，2010，26（1）：68-70.

[2] Mechsner S，Schwarz J，Thode J，et al.Growth-associated protein43-positive sensory nerve fibers accompanied by immature vessels are located in or near peritoneal endometriotic lesions[J].Fertil Steril，2007，88（3）：581-587.

[3] Tokushige N，Russell P，Black K，et al.Nerve fibers in ovarian endometriomas[J].Fertil Steril，2010，94（5）：1944-1947.

[4] Wang G，Tokushige N，Markham R，et al.Rich innervation of deep infiltrating endometriosis[J].Hum Reprod，2009，24（4）：827-834.

[5] Wang G，Tokushige N，Fraser IS.Nerve fibers and menstrual cycle in peritoneal endometriosis[J].Fertil Steril，2011，95（8）：2772-2774.

[6] Mechsner S，Kaiser A，Kopf，A，et al.A pilot study to evaluate the clinical relevance of endometriosis-associated nerve fibers in peritoneal endometriotic lesions[J].Fertil Steril，2009，92（6）：1856-1861.

[7] Tokushige N，Markham R，Russell P，et al.Different types of small nerve fibers in eutopic endometrium and myometrium in women with endometriosis[J].Fertil Steril，2007，88（4）：795-803.

[8] Arnold J，Barcena de Arellano ML，Rüster C，et al.Imbalance between sympathetic and sensory innervation in peritoneal endometriosis[J].Brain，Behav，Immun，2012，26（1）：132-141.

[9] 劉莉娜，姜盟，王廣蘭，等.子宮內膜異位癥在位內膜神經纖維分布與疼痛關系的研究[J].實用婦產科雜志，2012，28（8）：654-657.

[10] 李曉燕，冷金花，郎景和.NGF及其受體trk A及p75NTR在子宮內膜異位癥患者在位內膜中的表達及其與內異癥疼痛的關系[J].現代婦產科進展，2012，21（6）：435-439.

[11] Li Y，Zhang SF，Zou SE，et al.Accumulation of nerve growth factor and its receptors in the uterus and dorsal root ganglia in a mouse model of adenomyosis[J].Reprod Biol Endocrinol，2011，9（30）：1-10.

[12] Barcena de Arellano ML，Arnold J，Vercellino GF，et al.Overexpression of nerve growth factor in peritoneal fluid from women with endometriosis may promote neurite outgrowth in endometriotic lesions[J].Fertil Steril，2011，95（3）：1123-1126.

[13] Barcena de Arellano ML，Arnold J，Vercellino GF，et al.Influence of nerve growth factor in endometriosisassociated symptoms[J].Reprod Sci，2011，18（12）：1202-1210.

[14] Browne AS，Yu J，Huang RP，et al.Proteomic identification of neurotrophins in the eutopic endometrium of women with endometriosis[J].Fertil Steril，2012，98（3）：713-719.

[15] Rocha MG，Rosa e Silva JC，Ribeiro da Silva A，et al.TRPV1 expression on peritoneal endometriosis foci is associated with chronic pelvic pain[J].Reprod Sci，2011，18（6）：511-515.

[16] Nie J，Liu X，Guo SW，Immunoreactivity of oxytocin receptor and transient receptor potential vanilloid type 1 and its correlation with dysmenorrhea in adenomyosis[J].Am J Obstet Gynecol，2010，202（4）：346.e1-8.

[17] Poli-Neto OB，Filho AA，Rosa e Silva JC，et al.Increased capsaicin receptor TRPV1 in the peritoneum of women with chronic pelvic pain[J].Clin J Pain，2009，25（3）：218-222.

[18] 張凡，郝增平，靳家玉，等.縮宮素受體在子宮內膜異位癥的表達及與疼痛的相關研究[J].中國婦產科臨床雜志，2011，12（6）：457-458.

[19] 晏紅，宋磊，關錚.縮宮素受體在子宮內膜異位癥的表達及與痛經的關系[J].中國婦產科臨床雜志，2008，9（2）：111-113.

[20] Guo SW，Mao X，Ma Q，et al.Dysmenorrhea and its severity are associated with increased uterine contractility and overexpression of oxytocin receptor（OTR）in women with symptomatic adenomyosis[J].Fertil Steril，2013，99（1）：231-240.

[21] Sharpe-Timms KL.Haptoglobin expression by shed endometrial tissue fragments found in peritoneal fluid[J].Fertil Steril，2005，84（1）：22-30.

[22] Nabli H，Tuller E，Sharpe-Timms KL.Haptoglobin expression in endometrioid adenocarcinoma of the uterus[J].Reprod Sci，2010，17（1）：47-55.

[23] 吳立娜，張煒旸，米鑫，等.結合珠蛋白在子宮腺肌病表達及與痛經的關系[J].現代婦產科進展，2011，20（10）：803-805.

Recent advances in the study of nerve and many other factors＇effects on the pain of endometriosis and adenomyosis

LIU Fang，ZHU Zhi-ling△
（Department of Combine Traditional Chinese and Western Medicine，Obstetrics&Gynecology Hospital，Fudan University，Shanghai200011，China）

endometriosis； adenomyosis； pain； dysmenorrhea； pelvic pain

R 711.71

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.024

2013-04-16；編輯：沈玲）

上海市科委基金（12401902200）

△Corresponding author E-mail：zhilingzhu888@126.com

【Ahstract】The pain is one of the typical symptoms of endometriosis and adenomyosis，and its repeated attack is difficult to treat.The mechanism of the pain is unknown.The non-steroidal antiinflammatory drugs and hormone drugs are the primary drugs used in clinic，but their poor effect and side-effects need to be improved.In order to find better therapeutic methods，many researchers concentrated on the mechanism of the pain.The pain related factors such as nerve fibers，nerve nutrient factors，oxytocin receptor and capsicin receptor became the research hotspot.This article is aimed to review the published literatures that demonstrated the pain related factors in endometriosis and adenomyosis.

*This work was supported hy the Shanghai Committee of Science and Technology（12401902200）.