上肢周圍神經損傷后的痛性神經瘤及其治療

鮑其遠（綜述） 肖成偉 王 濤（審校）

（復旦大學附屬華山醫院手外科-衛生部手功能重建重點實驗室-上海市周圍神經顯微外科重點實驗室 上海 200040）

上肢周圍神經損傷后的痛性神經瘤及其治療

鮑其遠（綜述） 肖成偉 王 濤△（審校）

（復旦大學附屬華山醫院手外科-衛生部手功能重建重點實驗室-上海市周圍神經顯微外科重點實驗室 上海 200040）

外周神經損傷后，受損神經局部往往會出現神經纖維的異常生長增生，于損傷局部形成迂曲、錯長，最終形成局部腫塊，即所謂創傷性神經瘤，而其中約10%的創傷性神經瘤出現頑固的病理性疼痛。在手外科，創傷后痛性神經瘤是上肢外周神經損傷后常見的嚴重并發癥之一，療效尚不理想。經典手術治療方法如神經殘端轉位至肌肉、殘端縫合至小靜脈及神經殘端骨內包埋等往往療效有限。近年來已嘗試將自體脂肪移植、組織移植、電刺激及神經導管等新技術應用于創傷后痛性神經瘤的治療。本文就上肢常見的痛性神經瘤的原因、診斷及治療進展進行綜述，為將來該領域的進一步研究提供參考。

創傷性神經瘤； 周圍神經損傷； 外科治療； 疼痛

外周神經損傷后，遠端神經發生瓦勒氏變性，遠端靶器官隨即失去功能。隨著近端神經再生，軸突向遠端延長，運動和感覺神經纖維逐漸恢復對靶肌肉的重新支配。但是，在受損神經局部往往會出現神經纖維的異常生長，于損傷局部形成迂曲、錯長，最終形成局部腫塊，即所謂創傷性神經瘤。而并非所有神經瘤都會出現疼痛，Cravioto等[1]研究認為只有10%的神經瘤出現頑固性疼痛。在手外科，痛性神經瘤是上肢外周神經損傷后常見的并發癥之一，目前治療尚不理想。本文就上肢常見的痛性神經瘤的好發部位及原因、痛性神經瘤的診斷、傳統治療方法及近年來的進展進行綜述。

痛性神經瘤的好發部位及其原因

橈神經淺支 很多學者認為，橈神經淺支損傷后形成的痛性神經瘤是較難以處理的神經瘤。Dellon等[2]認為，橈神經淺支可能本身對痛性神經瘤具有易感性，同時橈神經淺支極易在腕關節探查術時發生醫源性損傷。橈神經淺支在前臂緊貼于肱橈肌深面，自肱橈肌和橈側腕長伸肌間隙淺出。而在3%～10%的人群中存在解剖變異：橈神經淺支自肱橈肌肌腱穿出可能形成卡壓。當腕部損傷致橈神經淺支包裹固定在腕部瘢痕組織中，同時合并解剖變異時，腕部活動會對橈淺神經形成明顯牽拉損傷。尺神經手背支及正中神經掌皮支因其活動范圍較大，與橈神經淺支相比較少形成牽拉損傷。

另外，橈神經淺支損傷后的神經痛還與前臂外側皮神經密切相關，后者同樣是導致疼痛的潛在原因。前臂外側皮神經在分布上可以與橈神經淺支重疊，而橈神經淺支損傷或切除后前臂外側皮神經的支配區可能進一步向橈背側擴大。Atherton等[3]認為橈神經淺支痛性神經瘤切除近端轉位時，應同時行前臂外側皮神經轉位，防止局部受損的感覺神經殘留。Dellon等[2]通過尸體解剖和臨床觀察發現，前臂外側皮與橈神經淺支重疊分布的出現率高達75%。隨后他們對15例橈神經淺支轉位術后疼痛無緩解的患者再次行前臂外側皮神經轉位術，術后所有患者疼痛皆有所緩解。

正中神經掌皮支 正中神經掌皮支也是常見外傷后痛性神經瘤的發生部位之一，且常常因腕管綜合征術中醫源性損傷而導致，其他醫源性損傷還包括腕部腱鞘囊腫切除術和屈肌腱腱鞘切開術術中損傷[4]。正中神經掌皮支自腕橫紋以近5～7cm發出，與正中神經平行并逐漸走行至橈側腕屈肌腱鞘橈側，其發出點存在較多變異，但正中神經掌皮支往往在橈側腕屈肌和掌長肌間隙處損傷，并且橈側的切口也會對其分支造成損傷，所以采用環指尺側緣延長線上的切口更容易避免其損傷[5]。

截肢（指）后殘端神經瘤 截肢（指）后的肢體殘端也容易形成痛性神經瘤，據估計10%～25%的截肢（指）后患者會出現痛性神經瘤[6]，其原因常與瘢痕增生，骨質或軟組織及所佩戴假肢的壓迫和激惹，以及中樞神經重塑有關。

神經修復質量欠佳所產生的神經瘤 Meek等[7]發現，外周神經移植修復后，神經瘤形成是最常見的并發癥。他們推測，其原因可能與縫合口神經纖維不匹配，再生神經軸突生長至縫合口以外有關。神經移植的另一個并發癥是移植神經段連續性神經瘤形成，其可能與再生神經與移植神經管道直徑不匹配有關。神經修復質量不佳引起的痛性神經瘤臨床表現與神經損傷后所致神經痛相似。

痛性神經瘤的診斷痛性神經瘤患者常以疼痛為主訴，病史常提示疼痛局部存在瘢痕卡壓的可能，體征主要包括神經分布區出現感覺異常，同時瘢痕卡壓部位神經Tinel征陽性[8]。Sood等[9]進一步根據疼痛的表現將痛性神經瘤癥狀分為4類：（1）自發性疼痛；（2）神經瘤局部壓痛；（3）與鄰近關節活動相關的疼痛；（4）神經瘤附近皮膚的感覺異常。同時結合輔助檢查，可明確診斷。

痛性神經瘤的治療最近50多年來不同學者報道了大量痛性神經瘤的治療方法，而目前尚無公認完全有效的治療方式。保守治療主要包括理療、藥物治療等，往往適用于早期患者，或作為痛性神經瘤術后患者的輔助治療。目前臨床常用藥物主要包括加巴噴?。╣abapentin）、普瑞巴林（pregabalin）等，國際上對此已達成一定共識[10]，本文不再贅述。而患者經保守治療6個月后緩解不明顯往往意味保守治療無效[11]。而痛性神經瘤的手術指征尚無一致結論。總的來說，局部神經瘤觸痛、Tinel征（+）以及局封治療有效[12]的患者更適宜手術治療，反之則可能術后改善不理想。目前手術治療主要包括以下幾種方式。

神經殘端肌肉包埋或骨內包埋 神經殘端肌肉或骨內包埋內轉位是古老但最常用的術式之一，目標是在神經干無張力下將其轉位至遠離創傷、關節活動及機械刺激的部位，避免神經近端再次長入皮膚及瘢痕組織中。Dellon等[8]系統回顧了與神經殘端肌肉包埋患者相關的大量臨床報道發現，其中82%的學者報道了術后效果優良。組織學切片檢查隨后發現，埋入肌肉內的神經殘端神經瘤形成不明顯、結構相對整齊，可能是其疼痛緩解的原因。最近，Stokvis等[12]對這一經典手術方式進行了長期隨訪，結果表明神經殘端肌肉包埋的有效率達40%，骨內包埋的有效率為33%。也有學者認為骨內包埋不如肌肉包埋[13]，因為即使將神經瘤轉位包埋入指骨后局部神經仍然靠近指骨，同樣容易出現壓迫刺激；同時包埋部分近端裸露的神經干仍可能通過發出側芽支配局部皮膚，造成痛性神經瘤復發。

神經近端縫合至小靜脈 該方法將神經塞入小靜脈血管并縫合固定于管腔中。理論上，神經軸突與血管內膜細胞可以發生相互作用，而血流對神經再生可能具有抑制作用。Koch等[14]通過對14例患者進行臨床實驗后發現13例患者術后疼痛明顯緩解，首次手術者有效率為86%，多次手術有效率為100%。該技術優點主要包括小靜脈廣泛分布于體內，不需要長距離的神經分離。但是目前該方法報道不多，尚缺乏足夠臨床證據。

Gorkish對合法 該方法也稱為中央對合法（centro-centralization），由 Gorkisch 等[15]首次提出，是將兩側指神經遠端通過端端縫合相互連接，其中一根神經予以切斷作為移植神經，縫合于兩側指神經之間。該方法同樣適用于可以明顯分為2束等粗神經束組的神經殘端。該方法中移植段神經有助于使神經相遇點遠離神經縫合口，同時他們發現當兩側神經交會并相互交錯2～5 mm后，神經遠端即停止再生。Gorkish等[15]提出假設認為：當交錯神經在管道內相互擠壓導致末端壓力增大后，神經殘端的蛋白合成及軸漿運輸隨后停止，所以神經軸索無法進一步再生，而如果不采用神經移植，則由于神經遠端沒有“空隙”，無法使新生軸突長入遠端，最終導致局部錯長形成神經瘤。他們的臨床研究取得了滿意的結果，30例患者術后僅1例復發。該方法同樣缺乏足夠的臨床報道。

利用組織移植方法覆蓋神經殘端 帶血供軟組織瓣或皮瓣是近來報道較多的一種新方法。該方法主要通過建立健康而供血充足的軟組織床，從而減少對神經的化學和機械激惹，以充分保護滋養受損神經。常用的方法包括：小魚際脂肪瓣、滑膜瓣、肌瓣及筋膜瓣等。Adani等[16]利用旋前方肌肌瓣轉位治療正中神經連續性神經瘤所致疼痛，經過10～60個月的隨訪，9例患者中6例疼痛完全緩解，另外3例獲得部分緩解。最近，Krishnan對7例外傷后痛性神經瘤患者經帶血管筋膜瓣、筋膜皮瓣以及穿支皮瓣（其中3例局部轉位皮瓣，4例游離移植皮瓣）術后平均16個多月的隨訪，患者VAS疼痛評分從術前6.5分降至0.4分，所有患者可停止服用阿片肽類藥物，取得了良好的效果，但是由于手術難度較大，一般認為只有當多次手術或多種治療無效，或組織愈合能力不佳后可考慮該方法。

阿霉素與自殺性傳輸 實驗研究中，人們早已發現以篦麻毒素為代表的一類毒素可以被神經末梢攝取，經逆行軸漿運輸后到達神經元胞體，通過干擾蛋白合成等機制誘發神經元死亡，則產生疼痛的神經纖維便喪失再生能力，即所謂“自殺性傳輸”機制[17]，這類毒素雖然損傷作用較強，但是由于選擇性較低，破壞范圍不易控制，尚未在臨床上使用。阿霉素是臨床常用的抗腫瘤藥物，其同樣具有相對較弱的“自殺性傳輸”作用，Grant等[18]報道在1例腫瘤侵犯臂叢內側束所致癌性疼痛的患者，通過CT引導下將阿霉素注射至臂叢內側束后疼痛緩解，而術前阿霉素系統用藥下疼痛并無緩解的現象也證明其止痛作用不同于阿霉素的抗腫瘤機制。王濤等[19]應用阿霉素神經干注射聯合神經瘤切除，治療外傷后上肢痛性神經瘤，經24～60個月的隨訪，其疼痛緩解的有效率可達77.8%。雖然阿霉素對于周圍神經的破壞具有一定的選擇性，但其對神經元破壞作用不徹底等不足尚有待進一步研究。

電刺激治療痛性神經瘤 近年來，電刺激治療疼痛成為研究熱點之一，包括外周電刺激（PNS）、脊髓（SCS）及大腦電刺激治療等都有不同學者進行了報道，這些電刺激往往采用經皮或植入式電極，給予高頻、低電流刺激，目前盡管不同作者采用電刺激的頻率、強度及波形尚未形成統一，但大量報道認為電刺激治療對外周神經損傷后的病理性神經痛有效[20-21]。不同作者報道電刺激治療病理性神經痛總的有效率可達60%～70%，可減少陣痛藥物服用以及提高生活質量[22]。但是也有不少報道認為電刺激治療病理性疼痛的遠期療效仍不明確，Kemler等[23]對54例CRPS患者進行脊髓電刺激治療的隨機對照試驗表明，術后1年時接受脊髓電刺激與安慰劑治療的患者，在局部壓痛、冷熱誘發痛的緩解上并無顯著差別。Mulvey等[24]在對截肢后患肢痛及殘端痛患者接受經皮電刺激治療的報道進行系統回顧，認為目前尚無相關隨機對照臨床試驗證據?？偠灾?，電刺激治療成為近年來的研究熱點，其療效尚需進一步的臨床檢驗。

神經導管 隨著人工合成材料技術的不斷提高，越來越多的學者嘗試使用人工導管修復受損神經，治療痛性神經瘤。其中，關于聚乙醇酸-膠原（PGA-Collagen）的研究較為廣泛，PGA-Collagen導管的外緣由可降解材料PGA（90天內降解）組成，同時具有半透膜性質，將神經瘤切除后利用人工管道進行修復，既可以為神經纖維提供牢固的骨架，防止瘢痕卡壓，又不影響營養物質的交換，具有引導神經順行生長、抑制“瘤樣”紊亂生長的作用[25]。Tyner等[26]通過大鼠神經損傷模型研究發現神經導管修復組術后自發痛程度較低。臨床上人工導管對于痛性神經瘤的治療也逐漸出現相關報道[27]，Inada等[28]報道了2例手指神經損傷后診斷為CRPSII（即灼性神經痛）的患者，經病變段神經切除人工導管修復術后近1年內，疼痛評分、手指活動度、觸覺功能及手部血管舒縮紊亂皆獲得有效緩解。導管治療痛性神經瘤最大的優勢在于可通過人工材料技術將信號分子、干細胞整合到導管內膜中，改變神經再生微環境，因此其在周圍神經損傷及神經痛的應用將具有更大潛在價值[29]。

脂肪移植 近幾年來利用脂肪移植治療痛性神經瘤取得了初步的突破[30-31]。傳統上認為利用下腹部多余脂肪組織移植進行面部充填具有滿意的長期效果，但在手部因移植脂肪逐漸萎縮而長期療效不確定，而Coleman[32]報道利用改良的脂肪充填方法獲得了較為滿意的長期療效，隨后Vaienti等[31]將該方法用于痛性神經瘤的治療進行了病例報道，通過對2例患者進行神經瘤切除聯合Coleman法進行神經局部脂肪充填（12～15m L），分別經過5和7個月的隨訪，疼痛緩解滿意。最近Ulrich等[30]報道了1例產婦會陰切開術后痛性神經瘤的病例，經再次神經瘤探查切除聯合Coleman法脂肪充填治療后同樣獲得滿意的療效。目前研究表明，脂肪自體移植具有促進局部組織血管化的作用，具體機制不明，但很可能與脂肪組織中含有脂肪源性干細胞及前脂肪細胞有關[33-34]。

脈沖射頻治療 2008年，Ramanavarapu等[35]首次報道了2例應用脈沖射頻照射L4、L5節段背根神經節（DRG）治療下肢截肢后殘端痛患者，術后6個月隨訪表明患者疼痛皆獲得有效緩解。Wilkes等[36]隨后報道了1例下肢截肢后幻肢痛患者通過對坐骨神經主干進行脈沖射頻治療同樣獲得了有效緩解。最近，Restrepo-Garces等[37]對1例下肢截肢后殘端痛患者采用脈沖射頻照射直接破壞殘端神經瘤，術后1、3、6個月隨訪結果表明，患者疼痛緩解程度分別達90%、90%、70%，同時患者鎮痛藥物服用量減少，且術后未出現明顯不良反應。脈沖射頻因具有創傷小，精度高及不良作用小的特點，其在上肢周圍神經損傷后痛性神經瘤的治療作用有待進一步的研究。

結語總之，目前對于外周神經損傷后的痛性神經瘤尚無療效肯定、一致公認的治療方式[12]。隨著分子生物學技術的進步，關于痛性神經瘤的機制研究已深入到離子通道[38]、信號分子[39]、蛋白組學[40]以及干細胞[41]等各個層面。因此，對于其疼痛機制的研究以及新的治療方式的探索仍將是我們今后長期的研究任務。

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Treatment of painful neuromas after peripheral neurotrauma in upper extremities

BAO Qi-yuan，XIAO Cheng-wei，WANG Tao△
（Department of Hand Surgery，Huashan Hospital，Fudan University-Key Laboratory of Hand Reconstruction，Ministry of Health-Shanghai Key Laboratory of Peripheral Nerve and Microsurgery，Shanghai200040，China）

traumatic neuroma； pripheral nerve injury； surgical procedure； pain

R 658.2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.02.025

2012-11-11；編輯：王蔚）

△Corresponding author E-mail：wtsy@hotmail.com

【Ahstract】After traumatic injury of peripheral nerve，regenerating axons escape and proliferate into the surrounding epineurial tissue in a disorganized fashion，forming whorls，spirals，and convolutions，and finally leading to the so called traumatic neuroma.About 10%of traumatic neuromas are companied by intractable neuropathic pain.In handsurgery，post-traumatic painful neuroma is known as a debilitating sequela of upper limb nerve injury and still remains a clinical challenge.Classical surgical interventions including nerve stump transposition to muscle，vein or bone provide limited efficacy.However，novel surgical techniques in recent years such as adipose autograft，tissue transfer，electrical stimulation，nerve guide tube，etc.have considerably enriched our armamentarium of neuroma treatment.In this article，we briefly review the common painful neuromas of upper extremity with special reference to new approaches emerging in recent years，which might lend support for future study in this area.