痹祺膠囊治療類風濕關節炎隨機對照試驗的Meta分析*

楊 艷，范琳琳，顧麗麗，王洪武，李 鵬，鄭 紡

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津醫科大學，天津 300070；3.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300193；4.天津市醫學科學技術信息研究所，天津 300070）

痹祺膠囊治療類風濕關節炎隨機對照試驗的Meta分析*

楊 艷1，范琳琳2，顧麗麗3，王洪武1，李 鵬4，鄭 紡1

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.天津醫科大學，天津 300070；3.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300193；4.天津市醫學科學技術信息研究所，天津 300070）

[目的]系統評價痹祺膠囊治療類風濕關節炎的有效性和安全性，為其臨床應用與推廣提供科學依據。[方法]檢索、收集并篩選痹祺膠囊治療類風濕關節炎隨機對照試驗（RCT）文獻，用Jadad量表對納入的試驗進行質量評價，然后使用RevMan5.2.5軟件進行Meta分析。[結果]共納入符合要求的RCT10篇，Jadad評分都小于3分，且均為國內研究，治療組共納入病例477例，對照組409例。合并分析結果顯示，治療組的臨床效果優于對照組（Z＝6.46，P＜0.000 1），治療組用藥后降低血沉（ESR）和類風濕因子（RF）的作用更顯著。安全性分析結果表明治療組不良反應更少（Z＝4.15，P＜0.000 1）。[結論]雖然該研究結果提示，痹祺膠囊治療類風濕性關節炎有較好的臨床療效和安全性，但由于納入的文獻質量較低，結論尚不可確定，仍需高質量、大樣本的臨床隨機對照試驗加以證實。

痹祺膠囊；類風濕關節炎；Meta分析

類風濕關節炎（RA）是一種以慢性侵蝕性關節炎為特征的難治性自身免疫病。其主要病理變化為關節滑膜的慢性炎癥，血管翳形成，軟骨和軟骨下骨破壞，臨床表現為受累關節（主要為手足小關節）疼痛、腫脹、活動受限等，最終引起關節畸形、強直，功能喪失，病情遷延反復，嚴重危害人類健康。另外，臨床流行病學研究發現隨著中國人口老齡化進程的加快，RA發病率達到0.42%[1]。

目前臨床上類風濕關節炎的常用治療藥物有非甾體抗炎藥、糖皮質激素和甲氨蝶呤（MTX）等，但由于會伴隨較嚴重的不良反應，因此患者依從性較差[2-4]。

中醫認為類風濕關節炎屬于“痹證”范疇，歷代文獻中也稱之為“歷節病”、“痛風”、“骨痹”、“頑痹”等。中醫理論認為“風寒濕三氣雜至，合而為痹”是痹癥的主要病因，本虛標實，虛實夾雜是其主要的病機特點，若日久不愈，肝腎虧損，筋骨失于濡養，可致關節畸形僵硬[5]。因此臨床上多采用益氣養血、祛風除濕、活血止痛的“痹祺膠囊”治療類風濕關節炎，以達攻補兼施，祛邪扶正的目的，臨床效果較佳，但治療效果并不完全一致，且缺乏相關的系統評價。因此，本文檢索了相關的臨床隨機對照研究進行Meta分析，進而系統地評價其治療類風濕關節炎的有效性和安全性，旨在為其臨床應用及推廣提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 文獻納入標準：1）類風濕性關節炎患者，年齡16～80歲，診斷明確，符合美國風濕病學會1987年的診斷分類標準[6]。2）研究設計為可以獲取原文的臨床隨機對照試驗且治療基線狀況明確，無明顯差異。3）干預措施：治療組試驗用藥為痹祺膠囊（天津達仁堂京萬紅藥業有限公司，每粒0.3 g），服藥方式為口服，每次4粒，每日3次；對照組則是使用其他藥物治療，用藥方式、劑量、方案等不限。4）結局指標：采用國際或國家認可的類風濕性關節炎判效標準，包括關節疼痛程度、壓痛關節數、關節壓痛指數、腫脹關節數、關節腫脹指數、雙手握力、晨僵時間等癥狀體征評價，血沉（ESR）、類風濕因子（RF），C-反應蛋白等一些實驗室指標及不良反應。

1.2 排除標準 1）不符合美國風濕病學會1987年診斷標準者。2）試驗受其他治療措施的干擾或為聯合用藥者。3）試驗不是臨床隨機對照試驗或試驗分組大于兩組者。4）痹祺膠囊不是作為治療組用藥者。5）有嚴重心、肝、腎、血液、內分泌系統疾病和（或）消化性潰瘍病史者。6）孕婦及哺乳婦女。7）近1周內使用過治療類風濕關節炎的中藥 (包括祛風除濕、活血化瘀、消腫止痛等中成藥及湯劑)、西藥(非甾體抗炎藥、皮質激素類藥、生物制劑等)者。8）有藥物過敏史或是過敏體質者。9）因數據有誤或數據未明確給出等其他原因而不宜納入者。

1.3 療效指標 主要參照瑞得治療研究協作組的評定標準[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則》中的疾病療效判定標準[8]。在進行分析評價時將痊愈、顯效、有效、緩解都合并為有效，無效則為無效。

1.4 檢索途徑 以“類風濕關節炎”或“類風濕性關節炎”和“痹祺膠囊”為檢索詞檢索中文數據庫（中國期刊全文數據庫、萬方數據庫和中文科技期刊全文數據庫），以“Rheumatoid Arthritis”and“BiQijiaonang”為英文檢索詞檢索英文數據庫（SCI ExPanded、Medline、Cochrane圖書館、EBSCO）。均無語種限制，檢索年限為從建庫至2014年1月。手工檢索相關會議論文集。

1.5 文獻篩選與資料提取 根據納入標準與排除標準對文獻進行篩選。為防止信息提取的遺漏或者誤差由兩人同時進行資料的提取，然后再交叉核對，不同之處多人協商求取均可以接受的一致意見。提取的資料內容主要包括研究名稱、主要作者、病例數、年齡、性別、病程、試驗組用藥措施、對照用藥措施、療程、隨機化方法、失訪/退出情況、分配隱藏情況、是否使用盲法、中醫診斷分型、不良反應、結局指標、觀察指標等。

1.6 文獻質量評價 納入研究的方法學質量評價采用改良后的Jadad量表（1～7分）。其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[9]。評價內容主要包括隨機分組序列的產生方法隨機化隱藏、盲法、撤出與退出4個方面。

1.7 統計分析 采用 Cochrane協作網提供的RevMan 5.2.5統計軟件進行統計分析。采用χ2檢驗對研究效應量進行異質性檢驗，無異質性時（P＞0.10）采用固定效應模型；存在異質性時（P≤0.10）采用隨機效應模型。計數資料采用優勢比（OR）作為療效統計分析量，連續性變量用加權均數差（WMD）作為療效統計分析量，區間估計采用95%CI，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略共檢索出相關文獻57篇，發表時間處于2001—2013年，且均為中文文獻。根據納入和排除標準，進一步對文獻進行篩檢，最終納入符合標準的文獻10篇。納入臨床病例總數為886例，文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入概況 納入研究的10篇文獻[10-19]，患者年齡在16～76歲，女性明顯多于男性，治療組用藥均為痹祺膠囊，而對照組的用藥不一致，兩組療程相同，8篇[10-12，14-18]記述了不良反應，見表1。

2.3 納入研究的方法學質量評價 納入的10篇文章，文中都有提到“隨機”字樣，其中有3篇描述了隨機分組的具體方法，但均未進行隨機分組方案隱藏,均未采用盲法，也未提及退出與失訪情況，因此文章的Jadad評分均小于3分，為低質量文獻。10篇文獻都明確說明了“兩組基線無顯著差異”或“具有可比性”，其中有7篇進行了統計分析（報告了P> 0.05）因此可以說明組間具有均衡性。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 療效評價 所納入的10篇文獻均對其臨床療效進行了評價，合并分析后，結果顯示這10項研究無異質性（χ2=14.45，P=0.11），采用固定效應模型進行分析,其合并效應量OR=2.83，95%CI=[2.06, 3.88］，差異具有統計學意義（Z＝6.46，P＜0.000 1），治療組療效要優于對照組，見圖2。

納入的研究中有7篇[10-12，15-16，18-19]文獻采用ESR值作為評價指標并提供了具體數據，合并分析后得出治療前ESR值的加權均數差（WMD）為2.08mm/h，95% CI為[-2.10，6.26]mm/h，見圖3。有6篇[10，12，15-16，18-19]文獻采用RF值作為評價指標，治療前RF值的WMD為1.17 IU/mL，95%CI為[-4.60，6.93]IU/mL，見圖4。兩個檢查指標差異均無統計學意義（P＞0.05），說明治療前兩組患者的ESR值和RF值均無差異。

表1 納入研究情況

圖2 納入的10篇文獻中治療組與對照組的臨床療效比較的森林圖

治療后ESR值的WMD為-9.78 mm/h，95%CI為[-17.60，-1.96]mm/h，差異有統計學意義（P＜0.05），說明治療組用藥降低ESR值的效果更好，見圖5。治療后RF值的WMD為-7.54 IU/mL，95%CI為[-14.47，-0.65]IU/mL，差異也有統計學意義（P＜0.05），說明治療組用藥降低RF值的作用優于對照組，見圖6。

圖3 合并分析后治療前兩組ESR值比較的森林圖

圖4 合并分析后治療前兩組RF值比較的森林圖

圖5 合并分析后治療后兩組ESR值比較的森林圖

圖6 合并分析后治療后兩組RF值比較的森林圖

2.4.2 安全性分析 10篇文獻中8篇[10-12，14-18]提到不良反應，1篇兩組均無不良反應，1篇只言明兩組發生不良反應的共同例數，剩下只有6[10-12，15，17-18]篇分別對治療組和對照組不良反應情況作了詳細說明。合并分析結果顯示，這6項研究無異質性（χ2＝9.27，P＝0.10），其合并效應量OR＝0.35，95%CI為[0.21,0.58]，差異有統計學意義（Z＝4.15,P＜0.000 1），結果提示治療組用藥安全性更好，見圖7。

3 討論

痹祺膠囊主要由馬錢子、川芎、甘草、丹參、白術、三七、黨參等藥味組成。其中君藥馬錢子單獨使用，能起到通絡止痛、散結消腫的功效；又以甘草作為使藥，甘草中的甘草酸與馬錢子中的番木鱉堿反應生成鹽，溶于水中，從而減少了番木鱉堿的量，可降低馬錢子的毒性；以黨參、丹參等為臣藥，黨參益氣健脾,丹參養血、活血化瘀，兩藥合用益氣補血，氣血雙補；處方中以三七、川芎、牛膝為佐藥，三七化瘀止血、活血定痛，川芎行氣活血、祛風止痛，牛膝活血通經、補肝腎、強筋骨[20]。全方合用，益氣養血，祛濕散寒、活血通絡止痹痛，可緩解痹證患者的疼痛、腫脹、僵硬等臨床表現。

本研究以痹祺膠囊作為治療組用藥，觀察了其對類風濕關節炎的療效及安全性。現有證據顯示，痹祺膠囊治療類風濕關節炎有較好的臨床效果，且不良反應輕微。正如Meta分析結果所示：1）兩組臨床療效的合并效應量OR＝2.83，95%CI為[2.06，3.88]。2）治療前兩組患者的ESR和RF值均無明顯差異。治療后發現痹祺膠囊可一定程度上降低患者ESR和RF的值，而ESR和RF是臨床上診斷類風濕關節炎的兩個重要參考指標，有臨床研究顯示對于類風濕關節炎的診斷ESR靈敏度和特異性分別為88.6%、83.3%，RF靈敏度和特異性分別為71.4%和91.7%[21]。此外，有現代研究表明痹祺膠囊還能抗炎鎮痛，改善血液循環，調節免疫功能，下調類風濕性關節炎血清中白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF），抑制其滑膜炎癥、增生、血管翳生成以及軟骨破壞[12]。3）安全性分析顯示，治療組不良反應例數明顯少于對照組，而且不良反應癥狀比較輕，主要為胃腸道反應、眩暈和血壓升高等，且多數可自行緩解。而對照組除了上述不良反應外，一些采用西藥治療的患者還出現了谷丙轉氨酶（ALT）升高、白細胞下降、肝腎功能損害等表現。

由于納入的10篇文獻質量較低，多數研究存在樣本含量小、對照藥物各異、辨證分型分布不均等缺陷。此外多數研究局限于近期療效觀察，缺乏長期隨訪數據，在一定程度上影響了結論的準確性、客觀性。因此結論尚不確定，有必要開展更多高水平的隨機化臨床對照試驗，通過更可靠的證據進一步證實痹祺膠囊治療類風濕性關節炎的臨床效果和安全性。

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Meta analysis of randomized controlled trials for treatment of rheumatoid arthritis by Biqi capsule

YANG Yan1，FAN Lin-lin2,GU Li-li3,WANG Hong-wu1，LI Peng4，ZHENG Fang1
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;3.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;4.Tianjin Medical Information Institute,Tianjin 300070,China）

[Objective]To systemically assess the therapeutic effect and safety of Biqi capsule in treating rheumatoid arthritis and provide some scientific evidences for its clinical application and promotion.[Methods]Firstly,searching，collecting and screening the randomized controlled trials of Biqi capsule for rheumatoid arthritis treatment.Secondly,the quality of the included trials was assessed using the Jadad scale.Finally,Meta analysis was performed using the Software RevMan 5.2.5 to systemically evaluate the included studies.[Results]Ten articles were included in this study.All of them were domestic studies with a Jadad scale less than 3,the 477cases were cumulated in the treatment group and 409 cases control group.Combined analyses showed that the clinical effects of the treatment group were better than that in control group (Z＝6.46,P＜0.000 1).The effect on reducing erythrocyte sedimentation rate(ESR)and rheumatoid factor (RF)were more obvious in treatment group.Security analysis indicated that less adverse reactions were occurred in treatment group (Z＝4.15,P＜0.000 1).[Conclusion]The evidence indicates that Biqi capsule has exact effects and preferably security in treating rheumatoid arthritis.Duo to that the quality of these included studies were low,so these conclusions need to be interpreted carefully and the high quality of randomized controlled trails with large sample were needed to confirm the conclusion.

Biqi capsule;rheumatoid arthritis;Meta analysis

R593.22

：A

：1673-9043（2014）06-0333-06

2014-08-12）

10.11656/j.issn.1673-9043.2014.06.05

國家自然科學基金資助項目（81102543）；天津市普通高等學校本科教學質量與教學改革研究計劃項目（B01-1005K）；天津市應用基礎與前沿技術研究計劃（11JCYBJC13 400）。

楊 艷（1989-），女，碩士研究生，從事代謝性骨病方向的研究工作。

鄭 紡，E-mail:zhengfang_1979@163.com。