藥品上市后臨床試驗遠程數據管理模式的架構*

曹紅波劉 智，李 楠，翟靜波，王 輝，劉春香，商洪才

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 300193；2.天津中醫藥臨床評價研究所，天津 300193）

藥品上市后臨床試驗遠程數據管理模式的架構*

曹紅波1，2劉 智2，李 楠1，翟靜波1，王 輝1，劉春香1，商洪才1，2

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津 300193；2.天津中醫藥臨床評價研究所，天津 300193）

藥品上市后臨床試驗是生產藥品臨床證據的重要手段，而臨床試驗的質量控制是證據可靠性的關鍵。數據管理是藥品上市后臨床試驗質量控制的重要內容，隨著計算機技術的發展和應用，臨床試驗的遠程數據管理模式逐漸成為趨勢，文章對藥品上市后臨床試驗當中傳統數據管理與遠程管理的區別和遠程管理模式的架構作一介紹。

臨床試驗；遠程數據管理；藥品

臨床數據管理是藥物臨床研究中的重要內容，數據的質量直接關系到能否對藥物的安全性和有效性作出正確的評價[1]。藥品上市后臨床試驗數據管理的最終目標是保證數據產生過程的真實、可靠，保證最終進入統計分析的數據規范、有效[2]。藥品臨床試驗管理規范（GCP）是中國制定的確保藥品臨床試驗質量的法律性文件，其中第五十三條對藥品臨床試驗數據管理有明確規定：“數據管理的目的在于把得到的自受試者的數據迅速、完整、無誤地納入報告；所有涉及數據管理的各個步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查。用適當的程序保證數據庫的保密性，應具有計算機數據庫的維護和支持程序”。

當前，中國藥品上市后臨床試驗數據管理的模式主要分為兩種：傳統模式和遠程模式。筆者對這兩種模式的特點和遠程數據管理模式的基本架構作一總結，希望能夠為今后藥品上市后臨床試驗數據管理者帶來幫助[3]。

1 中國臨床試驗數據管理的現狀

1.1傳統數據管理模式

1.1.1定義 傳統數據管理模式是基于紙質病歷報告表（CRF）的一種單一的、靜態的數據記錄、核查和提交模式。見圖1。

1.1.2特點 由于傳統數據管理模式的局限性，導致其具有滯后性、不可靠性和低效率的缺點。

1.1.2.1滯后性 1）信息滯后：由于數據的采集過程采用紙質化的管理模式，質量監督部門、數據管理部門、試驗組織部門不能實現信息的同步共享。2）決策滯后：信息的滯后導致了決策部門不能針對問題及時作出決策，有可能使問題擴大化或者產生連鎖反應。3）進程滯后：由于紙質化管理客觀條件的限制，導致數據處理和統計過程的繁瑣和低效率，嚴重阻礙了藥品臨床試驗的進程。

1.1.2.2不可靠性 1）數據記錄：傳統數據管理模式要求研究者采用紙張記錄的方式進行數據的采集，這種方式常常由于人為因素的干擾且沒有記錄規則的約束而存在不可靠性隱患。2）數據遷移：傳統數據管理模式經歷了很多中間環節，包括紙質病歷的填寫、數據庫的導入、最終的統計分析等過程，這些數據的遷移過程或多或少會影響數據的質量。3）數據管理：傳統的數據管理規范常常因為人為因素和缺乏標準化的約束機制而難以落實，有時即使建立標準操作規程（SOP），也不能做到有效的管理。1.1.2.3低效率 時間成本和人力成本的嚴重消耗是傳統數據管理模式的一大缺陷，往往即使耗費巨大的成本也無法達到理想的管理效率，常常表現為低水平的重復勞動。

1.2遠程數據管理模式[4]

1.2.1定義 遠程數據管理模式是指借助于計算機和網絡技術，實現臨床試驗數據采集功能的電子化并在一定范圍內共享，進而開展試驗數據記錄、核對和提交的動態、適時管理模式。見圖2。

1.2.2特點 1）及時性：①信息及時：遠程數據管理模式可以實現服藥信息的及時共享、管理信息的及時傳遞、交流信息的及時反饋。②決策及時：基于遠程數據管理系統的信息傳遞功能，試驗組織者能夠及時解決和協調試驗中出現的問題，防微杜漸，為臨床試驗的順利開展保駕護航。③管理及時：試驗組織方、質量監查部門、數據管理部門可以基于遠程數據管理平臺同時開展工作，實現數據管理的同步。2）可靠性：①系統標準：基于智能的計算機管理模式，遠程數據采集功能可以實現標準、可控的操作規程和規范，從而降低數據采集的失誤率。②系統糾錯：遠程數據管理系統可以通過衍生的方法附加自動糾錯功能，能夠自動識別系統中不符合試驗設計或系統要求的數據，從而降低了不規范數據的出現概率。③痕跡管理：根據美國食品藥品監督管理局（FDA）“21CRF Part11”文件中對電子化臨床試驗系統痕跡管理的要求[5]，用戶在遠程數據管理系統中進行的數據創建、修改或刪除等任何活動都將被詳細記錄以備查驗。因此，實現痕跡管理是遠程數據系統的特色和優勢，也為數據管理的可靠性提供了進一步的保障。3）高效率：遠程數據管理模式享有共同的交流平臺，數據采集、數據核查、質量控制、組織管理等均可在該平臺實現同步化，從而減少了傳統數據管理模式中繁瑣的中間環節，提高了研究效率。遠程數據管理一般采用電子化病例報告表（eCRFs）的數據記錄方式。

圖1 傳統數據管理模式Tab.1 Classical data management model

2 數據管理模式轉型的必要性

2.1臨床試驗規模化和國際化的加快 隨著國際醫學界對證據質量要求的不斷升級和藥品臨床試驗的不斷開展，規模化、國際化已成為普遍的趨勢[6]，而這種數量的增加和范圍的擴大對臨床試驗的數據管理也提出了更高的要求，對數據信息采集、存儲、使用與理解的技術落后，不足以支撐中醫藥學對信息量、信息處理利用效率與能力的要求，不利于中醫藥臨床研究數據的交換與共享[7-8]。因此，傳統的數據管理模式已遠遠不能滿足現代藥品臨床試驗的需要，向遠程數據管理模式的轉化迫在眉睫。

圖2 遠程數據管理模式Tab.2 Remote data management mode

2.2遠程數據管理模式的普及和發展 目前，國外藥品臨床試驗的遠程化管理已經比較成熟，美國FDA實行了對電子化申報資料優先評審的制度，更加促進了臨床試驗遠程數據管理模式的發展[9]。中國目前的臨床試驗仍然處于傳統與遠程模式混雜的局面，如何更快、更好的推進遠程數據采集（RDC）在國內的普及，是當代臨床研究人員所要面臨的重要任務。

3 遠程數據管理系統的基本架構

目前，臨床試驗數據管理系統架構模式主要分為C/S和B/S兩種。

3.1C/S（Client/Server）模式 C/S以局域網為基礎，是客戶端/服務器的模式，屬于小范圍里的網絡環境，局域網之間再通過專門服務器提供連接和數據交換服務。C/S功能強大，可以減輕服務器端壓力，適用于用戶需求特別復雜的情況。

3.2B/S（Browser/Server）模式 B/S以廣域網為基礎，是瀏覽器/服務器的模式，不必是專門的網絡硬件環境。B/S的優勢在于客戶端免維護，適用于用戶群龐大或客戶需求經常變化的情況，只需要有操作系統和瀏覽器就行。

總體來說，B/S基于對訪問安全以及速度的多重考慮，結構的程序架構更為成熟，比C/S有更高的要求和更強的適應范圍，是數據遠程管理發展的趨勢。下面就B/S的架構模式作主要介紹：

B/S的架構模式基于HTTP傳輸協議，通過前臺的各項操作來實現與網絡服務器和后臺數據庫的互通、關聯，共分為4個層面，即：客戶端、數據層、功能層和安全層。見圖3。

圖3 遠程數據管理系統的架構Tab.3 The structure of the remote data management system

3.2.1客戶端 數據管理系統的客戶端是系統用戶與系統支持平臺交互的主要界面。一方面，系統用戶可以登錄客戶端，通過網絡服務器向系統發出請求；另一方面，網絡服務器可以通過HTTP協議將用戶所需的文件資料反饋給用戶。

3.2.2數據層 數據層是臨床試驗數據管理系統的重要組成部分，其主要功能是實現對臨床試驗數據的存儲和備份，防止數據的丟失。

1）數據存儲：試驗數據的存儲是數據層主要功能之一，其中數據庫服務器擔任了數據存儲的主要任務。數據存儲是數據文件在數據流動過程中集中存儲便于查詢信息的結構載體。數據以計算機語言的形式存儲在磁盤介質內，保證數據的安全性。在臨床信息數據應用中，數據存儲平臺模式的建立是未來臨床信息發展的趨勢。

2）數據備份：保證數據安全是數據層的另一重要功能，目前多采用磁盤陣列進行試驗數據的備份，以有效防止因服務器損害等故障而導致的數據丟失。

數據備份可以分為熱備份和冷備份兩種，目前多采用兩種結合的方式，以保障數據備份的穩定性：

①熱備份（又叫線上備份）：是指在不中止數據庫正常操作的情況下進行的數據備份。

熱備份的優點：備份時系統可以正常工作，不會耽誤線上數據流的正常運行；數據可以恢復到備份的時間點，誤差小；數據恢復的速度快，可對所有數據庫進行完整性恢復。

熱備份的缺點：備份過程中不能有任何失誤，否則將會出現致命的后果；如果出現備份錯誤，將不可恢復到具體時間點；熱備份需要高水平的技術人員進行，維護成本高。

②冷備份（又叫離線備份）：是指數據庫正常關閉或停止工作后人工進行的數據備份，即將關鍵數據集拷貝到另外的存儲介質的方式。

冷備份的優點：非常快的保存方法，將數據文件拷貝到另外的磁盤上即可；容易恢復到某個時間點上，只需要拷貝回原來文件的位置替換即可；容易操作，維護成本低。

冷備份的缺點：只能恢復到備份時間的那個時間點上面；在實施備份的過程中，數據庫必須處于關閉狀態，不能進行任何操作；每次備份需要占用大量的磁盤空間，對于磁盤空間小的介質要求高。

3.2.3功能層 功能層介于客戶端與數據層之間，是遠程數據管理系統功能體系的主要結構，由幾個功能模塊共同組成，以滿足不同客戶的應用需求。功能層一般應分為六大模塊：

1）系統管理模塊：本模塊主要為系統管理員服務。系統管理員通過該模塊實現對系統中所有用戶信息和機構信息的管理以及角色和權限的分配。

2）eCRF設計模塊：本模塊主要為eCRF設計人員服務。eCRF設計人員可以基于該模塊提供的設計環境，實現紙質CRF或其他試驗項目的電子化；通過對本模塊中各種變量的規則設定，達到數據的衍生、關聯、核查、統計等目的。

3）數據采集模塊：本模塊主要為臨床研究人員提供服務。研究者通過本模塊提供的主要功能實現對試驗數據的錄入、查詢、修改、審批等智能化管理。

4）痕跡管理模塊：本模塊主要為質量監查部門提供服務。通過本模塊的痕跡追蹤功能，可以詳細記錄數據的創建、修改、刪除等操作，實現對試驗數據的質量評價。

5）質疑管理模塊：本模塊主要為數據管理員和質量監查員提供服務。數據管理員和質量監查員將借助于本模塊實現對試驗數據真實性和有效性的核查，并針對有疑問的數據向研究者提出質詢。

6）統計分析模塊：本模塊為統計分析員、數據管理員的應用界面。數據管理員借助于本模塊實現試驗數據的導出和匯總；統計分析員應用本模塊進行數據的統計和分析等。

3.2.4安全層 安全層是遠程數據管理的重要組成部分，是臨床試驗數據安全的有力保障。根據用戶登錄系統方式的不同，可以分為非客戶端登錄和客戶端登錄兩種：

1）非客戶端登錄：非客戶端登錄是指非系統指定用戶的非正常登錄，主要用于防止各種類型的網絡入侵，保護數據安全。針對非客戶端登錄系統從外到內設有防火墻、安全網關、網絡行為管理3層安全防護體系。

2）客戶端登錄：客戶端登錄是指系統指定用戶的正常登錄。系統通過遠程登錄VPN管理實現對客戶端登錄用戶的安全管理。

4 數據遠程管理的標準化

臨床試驗使用數據管理系統的最終目標在于使試驗數據實現規范化與交換化。由于目前不同臨床研究中的數據往往使用不同的變量名、代碼或格式，使得研究的數據管理、數據分析、數據提交等過程變得異常復雜。因此，臨床研究數據遠程管理的標準化成為急需解決的共性問題。標準化是一個不斷循環、螺旋式上升的動態過程，在標準修訂過程中還需不斷提高標準質量，使其更具適用性[10]。

臨床數據交換標準協會（CDISC）是致力于開發醫學和生物制藥產品的行業標準的全球性組織，目前已經建立了收集數據、數據分析、數據交換、提交數據的一系列國際標準[11]，其建立的CDISC-SDTM的研究數據格式已經被FDA接受作為標準的數據提交格式。伴隨著CDISC標準的產生和被FDA接受，目前在研或在售的一些臨床數據管理軟件和電子數據采集系統大多開始遵循該標準。比較突出的如Oracle、Medidata等公司生產的數據管理系統軟件，均可以導出符合CDISC標準的數據格式；而SAS統計軟件也自9.1版本以后加入了CDISC數據標準軟件包。

除了CDISC標準外，還有一些其他的標準，如：HL7，NCI，FDA等，這些標準正在努力共同創建BRIDG模型[12]，這個模型整合了目前一些標準的共性，減少數據流從臨床醫生到研究人員過程中產生的潛在錯誤[13]，保障了數據傳遞過程的安全、合理。

目前，中國在臨床試驗數據管理標準化方面尚處于探索階段，很多內容需要繼續完善，尤其是中醫藥臨床研究領域的標準化，在西醫作為主流醫學的今天，中醫學缺乏“現代語言”來進行很好的溝通和交流[14]。相關中醫語義結構及術語標準研究基礎薄弱，如中醫證候、中醫癥狀、療效評價等尚屬于空白，因此，中醫要實現現代化，關鍵在于規范化、標準化，即進行話語系統的轉換，建立起便于計算機統一處理的規范用語，進行編碼[15-17]。隨著臨床研究遠程數據管理的應用和普及，中醫藥臨床研究相關標準的建立已迫在眉睫。

5 結語

計算機技術的普及和應用，使臨床試驗數據的電子化和遠程管理將成為未來臨床試驗發展的趨勢，醫藥領域尤其是上市后中成藥應接受并積極拓展、應用這種技術，有利于臨床試驗數據管理的客觀化和產生令人信服的中醫藥臨床證據[18]。

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Remote mode of data management for a certain medicine in clinical trial after appearing on the market

CAO Hong-bo1,2,LIU Zhi2,LI Nan1,ZHAI Jing-bo1,WANG Hui1,LIU Chun-xiang1,SHANG Hong-cai1,2
（1.Institute of Traditional Chinese Medicine,Tianjin University of Traditional Chinese Medcine,Tianjin 300193,China; 2.Tianjin Institute of TCM Clinical Evaluation,Tianjin 300193,China）

Clinical trial is an important measure in providing some clinical evidences for production of a certain medicine.While the quality control of the clinical trial is the key for the evidence reliability.Data management is an important content in quality control of clinical trial after its appearing on the market and the remote data management mode of clinical trial has gradually become a trend along with the development and application of computer technology.In this paper,we will discuss the difference between the classical data management and remote data management.Meanwhile and the framework of remote data management will be introduced.

clinical trial;remote data management;medicine ···································

R954

A

1672-1519（2014）12-0730-05

2014-06-25）

（本文編輯：高 杉，馬 英）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.12.08

國家自然科學基金青年科學基金項目（81202 849）；天津市高等學校創新團隊資助（TD12-5032）；天津市高等學校科技發展基金計劃（20110202）。

曹紅波（1978-），男，醫學博士，副研究員，主要從事中醫藥循證臨床研究與評價的方法學研究。

商洪才，shanghongcai@foxmail.com。