復方血栓通膠囊聯合激光治療糖尿病視網膜病變有效性和安全性的系統評價*

林 佳，田 然，雷 翔，張 莉，馬 寧，商洪才

（天津中醫藥大學，天津 300193）

復方血栓通膠囊聯合激光治療糖尿病視網膜病變有效性和安全性的系統評價*

林 佳，田 然，雷 翔，張 莉，馬 寧，商洪才

（天津中醫藥大學，天津 300193）

[目的]系統評價復方血栓通膠囊（CXSTC）聯合激光治療對糖尿病視網膜病變(DR)的療效和安全性。[方法]計算機檢索中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、PubMed及Cochrane Library數據庫，收集有關CXSTC治療DR的隨機或半隨機對照試驗，質量評價參考Cochrane Reviewer’s Handbook 5.2.8標準，數據分析采用RevMan 5.2軟件。[結果]共納入6個隨機對照試驗（RCT），但研究質量均不高，僅1個研究描述隨機方法為隨機數字表法。Meta分析結果顯示：對DR患者視力[RR=1.20，95%CI（1.12，1.28）]、眼底病變[RR=1.22，95%CI（1.14，1.31）］和黃斑水腫[RR=1.33，95%CI（1.13，1.58）]的治療效果，以及對玻璃體混濁、視野光敏感度的療效，CXSTC聯合激光治療組均優于單純激光治療組。2個研究報告了不良反應，包括一過性眼壓增高和持續性黃斑水腫。無嚴重不良事件報告。[結論]現有證據表明，加載CXSTC可作為提高常規激光治療DR療效，改善DR患者視力、眼底病變和黃斑水腫的一種選擇。由于本研究納入的原始文獻質量不高，其確切或潛在療效及安全性，有待于更嚴格設計的高質量RCT證實。

復方血栓通膠囊；糖尿病視網膜病變；系統評價；Meta分析

糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病常見的微血管并發癥。世界衛生組織（WHO）的一項研究報告表明，病程20 a以上的1型糖尿病患者，幾乎都發生DR，2型糖尿病患者超過77%發生DR[1]。在全球3 700萬盲人中，約4.8%由DR導致[2]，DR成為了世界范圍內成人致盲的主要原因之一，給社會和患者家庭造成嚴重負擔，積極防治DR具有重要意義[3-4]。

目前臨床主要在嚴格控制血糖和血壓的基礎上，運用激光光凝術對DR進行治療[5]，并常加用阿司匹林、蛋白激酶、羥苯磺酸鈣、曲安納德等藥物以加強療效[6]。西藥可在一定程度上提高療效，但作用單一，存在服藥種類多、費用昂貴等問題，并且容易出現不良反應[7]。中藥具有綜合效應、價格相對低廉的特點，中西醫結合治療DR在中國已逐漸成為一種模式[8]，臨床提示中藥可能能夠整體提高激光治療DR的效果，且安全性較好[9]，值得進一步深入研究與推廣。

復方血栓通膠囊（CXSTC）具有活血化瘀，益氣養陰之功效，臨床被廣泛用于DR的防治[6]，但其療效和安全性尚不十分明確。為進一步明確CXSTC在治療DR過程中的作用和安全性，筆者對已發表的CXSTC治療DR的隨機對照試驗文獻進行系統評價，以期為臨床治療提供證據，為進一步的臨床研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入、排除標準

1.1.1 試驗設計類型 隨機或半隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 1）DR患者：糖尿病診斷符合WHO（1999年）糖尿病診斷標準[10]的患者，DR診斷符合2003年糖尿病視網膜病變國際診斷標準[11]或《糖尿病視網膜病變中醫診療標準》[12]。2）研究對象不受患者年齡、性別、種族、病程等限制。3）排除其他原因導致的視網膜病變。

1.1.3 干預措施 常規組：限制飲食，運動，控制血糖、血脂、血壓等基礎治療，并進行激光治療。CXSTC+常規組：在常規組治療基礎上，加用CXSTC。治療時間≥12周。

1.1.4 結局指標 主要指標：1）視力變化：視力提高或不變為有效，視力下降為無效。2）眼底病變：眼底出血量、滲出量、毛細血管無灌區、滲漏面積、微血管瘤數、新生血管數減少或不變為有效，加重為無效。3）黃斑水腫：黃斑水腫吸收≥50%為有效，吸收＜50%為無效。次要指標：1）玻璃體混濁，2）視野光敏感度。安全性指標：不良反應等[13]。

1.2 檢索策略 計算機檢索中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed及Cochrane Library數據庫。中文檢索詞含“復方血栓通”、“糖尿病視網膜病變”。英文檢索詞包括“compound xueshuantong capsule”，“diabetic retinopathy”。檢索時間為從建庫起至2013年11月。1.3 數據提取和文獻質量評價 由2名研究者單獨對文獻進行篩選、質量評價和提取數據，存在不同意見時與第3人討論解決。文獻質量評價參考Cochrane Reviewer’s Handbook 5.2.8標準，對隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源6個方面內容進行評價，對6個條目采用“Low risk”、“Unclear risk”、“High risk”3個等級進行判定。“Low risk”指方法描述清楚且正確，或資料完整，或無選擇性報告偏倚及其他偏倚等，表明發生偏倚的風險較低?！癏igh risk”指方法使用不當，或未使用隱蔽分組，或資料不完整，或存在選擇性報告偏倚及其他偏倚等，表明發生偏倚的風險高?！癠nclear risk”指文中未描述，情況不詳，表明發生偏倚的風險不明確。

1.4 統計分析 采用RevMan5.2軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI表示，計量資料采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，當各研究結果間有統計學同質性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析。如各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1,I2＞50%），則尋找其異質性來源，對可能導致異質性的因素行亞組分析。若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。如異質性過大、數據不適合進行合并或無法尋找數據來源時，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢出文獻395篇，未發現相關英文文獻。閱讀文題和摘要后篩選出58篇，進一步閱讀全文后，最終納入文獻6篇。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 共納入6個研究，含518例DR患者（828眼），CXST組和常規組分別為269例（422眼）和249例（406眼）。納入的文獻，CXSTC的用量均為每次1.5g（3粒），每日3次，療程12周～12個月。各納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Procedure of screening literature

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic data of included literature

2.3 納入文獻質量和偏倚風險評價 納入的6個研究，1個研究[15]采用隨機數字表法，其余均只提及“隨機”，所有研究均未描述分配隱藏和盲法，是否采用意向性分析、結局資料的完整性、是否選擇性報道研究結果、是否存在其他偏倚均不清楚，文獻質量均較低，發生偏倚的風險不明確。

2.4 療效

2.4.1 視力變化 6個研究均比較了兩組治療DR患者視力的有效率（有效率=有效例數/總例數× 100%）。各試驗無統計學異質（P=0.62，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統計學意[RR=1.20，95%CI（1.12，1.28）]（見圖2），表明在改善DR患者視力方面，CXSTC+常規組優于常規組（P＜0.000 01）。

2.4.2 眼底病變 5個研究[15-19]比較了兩組治療DR患者眼底病變的有效率（有效率=有效例數/總例數× 100%）。各試驗無統計學異質性（P=0.47，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統計學意義 [RR=1.22，95%CI（1.14，1.31）]（見圖3），表明在改善DR患者眼底病變方面，CXSTC+常規組優于常規組（P＜0.000 01）。

2.4.3 黃斑水腫 4個研究[14-15，17，19]比較了兩組治療DR患者黃斑水腫的有效率（有效率=有效例數/總例數×100%）。各試驗無統計學異質性（P=0.31，I2= 16%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統計學意義 [RR=1.33，95%CI（1.13，1.58）]（見圖4），表明在改善DR患者黃斑水腫方面，CXSTC+常規組優于常規組（P=0.000 8）。

圖2 兩組視力變化比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of the improvement in vision between two groups

圖3 兩組眼底變化比較的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the alleviation of fundus lesions between two groups

圖4 兩組黃斑水腫變化比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the macular oedem between two groups

2.4.4 次要療效 見表2。

表2 兩組次要療效比較結果Tab.2 The results of secondary effect between two groups

2.5 安全性 納入的6篇文獻中，2篇文獻[18-19]提及不良反應。1篇[18]報告多波長激光光凝后，168只眼中，8只眼（4.8%）一過性眼壓增高。1篇[19]報告36例患者中，1例（2.8%）發生持續性黃斑水腫，其余4篇未提及不良反應。

3 討論

3.1 本系統評價的局限性 本系統評價納入的6篇文獻均為中文文獻，文獻質量均不高，僅1篇描述采用“隨機數字表法”，其余均只提及“隨機”，未詳細描述隨機方法，所有文獻均未提及盲法及隱蔽分組，也未進行意向性分析，這些因素均可能導致偏倚，使研究的真實性存疑。納入文獻僅為公開發表且被數據庫收錄的文獻，不包括相關灰色文獻，可能會造成文獻選擇性偏倚。同時，納入文獻在安全性方面報告不夠，難以對用藥安全性進行客觀評價。

3.2 對臨床治療的意義 本系統評價結果顯示，聯合CXSTC，可以提高激光治療DR的效果，改善視力[RR＝1.20，95%CI（1.12，1.28）]、眼底病變[RR＝1.22，95%CI（1.14，1.31）]和黃斑水腫[RR＝1.33，95%CI（1.13，1.58）]，并可在一定程度上改善玻璃體混濁、提高視野光敏感度。但納入的6個研究中，分組最大樣本量為78例（130眼），最小樣本量僅為14例（26眼），樣本含量少。有2個研究[18-19]未對患者糖尿病分型進行報告。有3個研究[15-17]未對患者視網膜病變分期進行報告。上述原因造成本系統評價人群代表性降低，對臨床使用的定位指導無法十分明確。納入的6個研究中，治療周期12周～12個月不等，4個研究[14-17]為12周或3個月，1個研究[19]為6個月，1個研究[18]為12個月，提示對于不同群體，藥物發揮療效的時間可能存在差異，臨床治療時應注意患者的病程，密切關注患者的病情變化，制定和調整治療周期。同時，CXSTC是一種中成藥，功效為活血化瘀，益氣養陰，主要用于治療血瘀兼氣陰兩虛證，而納入的6個研究中，均未提及是否進行了辨證論治，這可能在一定程度上影響藥物的療效。

3.3 對臨床研究的建議 需開展高質量的大樣本隨機對照試驗，為CXSTC治療DR的臨床療效提供更好的循證醫學證據。具體建議包括：1）重視臨床研究方案的設計、隨機方法的選擇、隱蔽分組及盲法的實施[20]。2）重視中醫診斷及證型，突出中醫辨證論治的特色[21]。3）糖尿病分型和視網膜病變的輕重是影響本病預后的重要因素[12]，建議采用國際通用標準對疾病進行分型、分期[22]，采用分層隨機方法，使各組之間患者基線一致，形成較好可比性。4）指標的選擇：本系統評價納入研究所采用的結局評價指標均為定性指標，評價結果受到人為因素影響的可能性較大，建議今后研究應增加一些定量指標以增強療效評價的客觀性，結局指標的描述也應更加精細[6]。5）重視隨訪報告：DR治療后易反復，后期隨訪報告對于療效判定較為重要。本系統評價納入的研究中，3個研究[14，18-19]對患者進行了6個月～5 a的隨訪，但對隨訪的結果均未進行報告。6）采用臨床隨機對照試驗報告規范（CONSORT）標準，遵循《中醫藥臨床隨機對照試驗報告規范》，提高研究報告質量。

綜上所述，聯合CXSTC可提高激光治療DR的療效，改善DR患者視力、眼底病變和黃斑水腫，同時，對玻璃體渾濁度、視野光敏感度的改善有一定作用，但其確切或潛在療效及安全性，有待更加嚴格設計的高質量隨機對照試驗證實。

[1] Klein R,Klein BE,Moss SE,et al.The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy.diagnosis is less thanⅡ,Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at 30 years[J].Archives of Ophthalmology,1984,102(4):520-526.

[2] Resnikoff S,Pascolini D,Etya'ale D,et al.Global data on visual impairment in the year 2002[J].Bulletin of the World Health Organization,2004,82(11):844-851.

[3]李鳳鳴.中華眼科學[M].北京:人民衛生出版，1996:2166．

[4] 杜軍輝,孫宏志,成 靜.復方血栓通治療糖尿病視網膜病變研究進展[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2012,6(22):7373-7375.

[5]張群英.糖尿病視網膜病變的影響因素及藥物治療研究進展[J].臨床合理用藥雜志,2011,4(20):159-160.

[6] 劉姝林,陳有信.糖尿病視網膜病變的治療[J].協和醫學雜志, 2013,4(2):181-184.

[7] 韋 艷,任巧霞,吳 冰.糖尿病視網膜病變藥物治療進展[J].海南醫學,2013,24(11):1657-1659.

[8]高宏杰,楊迎霞.中醫藥治療糖尿病視網膜病變研究進展[J].遼寧中醫藥大學學報,2012,14(8):251-254.

[9]崔建華.糖網寧治療糖尿病視網膜病變的臨床觀察[J].天津中醫藥，2005，22(5):64.

[10]陸再英,鐘南山.內科學[M].北京:人民衛生出版社,2008:778-779．

[11]Wilkinson CP,Ferris III FL,Klein RE,et al.Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales[J].Ophthalmology,2003,110(9):1677-1682.

[12]段俊國,金 明,接傳紅,等.糖尿病視網膜病變中醫診療標準[J].世界中西醫結合雜志,2011,6(7):632-637.

[13]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京:中國醫藥科技術出版社,2002:312-316．

[13]林文雄,臧 晶,鮑炯琳,等.復方血栓通膠囊和胰激肽酶原治療NPDR的研究[J].國際眼科雜志,2011,11(4):625-627.

[14]樓繼先,曹永葆,徐潔慧,等.激光光凝術聯合復方血栓通膠囊治療糖尿病視網膜病變[J].浙江中西醫結合雜志,2011,21(6):419-420.

[15]袁超英,曾偉清.局部光凝聯合復方血栓通治療對糖尿病視網膜內微血管異常的影響[J].臨床醫學工程,2012,19(6):913-914.

[16]彭志華,吳 嵐,金小琴.全視網膜光凝術聯合復方血栓通膠囊治療糖尿病視網膜病變的臨床觀察[J].湖北中醫藥大學學報,2012, 14(5):54-55.

[17]郭翠玲,趙仲平,湯愛燦,等.激光聯合復方血栓通膠囊治療糖尿病視網膜病變合并黃斑水腫的療效觀察[J].廣東醫學,2009,30(2): 295-296.

[18]王 順,艾 明,賀 濤,等.多波長激光聯合復方血栓通膠囊治療糖尿病視網膜病變臨床療效觀察[J].臨床眼科雜志,2009,17(3): 213-215.

[19]林 慧,張鄧民,衡昆山,等.光凝聯合復方血栓通膠囊治療糖尿病性視網膜病變臨床觀察[J].山東醫藥,2009,49(40):74-75.

[20]張俊華,商洪才,高秀梅,等.復方丹參方制劑治療穩定型心絞痛隨機對照試驗的系統評價[J].天津中醫藥,2007,24(3):195-200.

[21]楊彩鳳,曹 茜,沈永明.2型糖尿病中醫證候研究進展[J].天津中醫藥大學學報,2008,27(2):106-109.

[22]商鐵剛,高 岑,宋俊生,等.當歸四逆湯與西藥治療糖尿病周圍神經病變療效比較的系統評價[J].天津中醫藥大學學報,2011, 30(3):155-159.

Effectively and systematic review on diabetic retinopathy treated with therapeutic alliance of Laser and compound Xueshuantong capsule

LIN Jia,TIAN Ran,LEI Xiang,ZHANG Li,MA Ning,SHANG Hong-cai
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

[Objective]To assess the efficacy and safety of diabetic retinopathy treated with therapeutic alliance of Laser and compound Xueshuantong capsule(CXSTC).[Methods]All randomized and quasi-randomized controlled trials(RCTs and quasi-RCTs)on CXSTC for diabetic retinopathy were searched from databases including VIP,Wangfang Data,CNKI,PubMed and the Cochrane Library.The Cochrane Reviewer's Handbook 5.2.8 was used to evaluate the quality of included studies,and the RevMan 5.2 software provided by the Cochrane Collaboration was used for data analyses.[Results]A total of 6 RCTs were included.The quality of the included trials was low. Only one study mentioned the use of random number table for sequence generation.The results of meta-analysis showed that:the improvement in vision［RR=1.20，95%CI（1.12，1.28）],alleviation of fundus lesions［RR=1.22，95%CI（1.14，1.31）］and of macular oedem［RR=1.33，95%CI（1.13，1.58）］,as well as the effective rate calculated for enhancement in vitreous opacity and light sensitivity were greater in the CXSTC group than that in the routine therapy group.Adverse reactions caused by CXSTC were reported in 2 studies, which included transient ocular hypertention and persistent macular oedema.No severe adverse reactions were reported.[Conclusion] The currently existing evidence showed that CXSTC may have better effects on diabetic retinopathy when used in combination with routine western therapy,including improving vision,and alleviating fundus lesions and macular oedema.However,because of the low methodological quality of the included trials this conclusion needs to be interpreted with caution and more well-designed,high-quality RCTs need to be performed.

compound xueshuantong capsule;diabetic retinopathy;systematic review;Meta-analysis

R587.2

A

1672-1519（2014）10-0591-05

2014-05-25）

（本文編輯：張震之，高 杉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.10.04

“十二五”期間天津市高等學校創新團隊培養計劃資助項目（TD12-5032）。

林 佳（1989-），男，在讀碩士研究生，研究方向為中醫藥臨床評價。

商洪才，shanghongcai@foxmail.com。