中青年單純性脂肪性肝病與膽結石關系的研究

王允野 王 菲 張 丹 金鎮勛

（吉林醫藥學院附屬醫院消化內科，吉林 吉林 132013）

中青年單純性脂肪性肝病與膽結石關系的研究

王允野 王 菲 張 丹 金鎮勛

（吉林醫藥學院附屬醫院消化內科，吉林 吉林 132013）

目的研究脂肪肝與膽結石共同的發病機制或共同的發病因素。方法臨床與基礎研究相結合，更深入探討脂肪性肝病與膽囊結石之間分子生物學水平相關關系。結果動物實驗，高脂飲食組大鼠血清的三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、瘦素水平明顯高于對照組，脂聯素水平低于對照組，差異有顯著性。高脂組肝臟中TG、TC 、SREBP-1、SREBP-2明顯高于對照組。臨床實驗組，脂肪肝伴膽結石血糖（FPG）、TG、TC、低密度脂蛋白（LDL-C）、胰島素抵抗（IR）、瘦素水平高于對照組，而高密度脂蛋白（HDL-C）低于對照組。結論脂肪肝與膽結石有共同的發病機制與發病因素。

脂肪肝；膽結石；高脂血癥；脂聯素；瘦素

近年來隨著生活水平提高，飲食結構改變，脂肪肝、膽結石發病率逐年上升，同時二者發病相關性也引起廣泛重視，目前認為脂肪肝與膽結石存在共同的致病因素，包括肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病、胰島素抵抗、瘦素。本研究旨在研究脂肪肝與膽結石的共同發病機制或共同的發病因素，臨床與基礎研究相結合，更深入探討脂肪性肝病與膽囊結石之間分子生物學水平相關關系。

1 資料與方法

1.1 動物實驗

42只大鼠喂養1周后，隨機分成2組，對照組12只，高脂組28只，對照組以普通飼料喂養，高脂組以2%膽固醇、10%豬油和88%標準大鼠飼料構成的高脂飼料喂養。于24周末，分別處死兩組大鼠。處死大鼠前，用氯胺酮予麻醉，腹主動脈采血，進行血生化、脂聯素、瘦素測定。大鼠處死后稱取全肝濕重并記錄，取相同的部位肝組織，應用勻漿器勻漿，測定肝勻漿組織血脂成分及SREBP-l、SREBP-2的含量。并抽取處死大鼠膽管內膽汁，對膽汁中膽汁酸、膽固醇進行分析。統計學處理：兩組大鼠對應指標用ANOVA分析，統計軟件為SSPS 16.0。

1.2 臨床實驗

選取脂肪性肝病伴膽結石者20例，年齡28～65歲，男15例，女5例，對照組脂肪性肝病不伴膽結石者60例，年齡25～68歲，男36例，女24例。脂肪性肝病及膽結石診斷均經B超和/或CT、MRI證實。所有觀察對象均常規詢問病史，僅穿單衣測量身高、體質量，計算BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。

研究對象禁食12 h，次晨采靜脈血，用全自動生化分析儀測定空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）。瘦素測定采用人瘦素酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒，按說明書進行操作。胰島素抵抗評價采用穩態模式評估法（HOMA）中的HOMA-IR公式，即：IR=FPG ×FINS/22.5。統計學處理：采用SSPS 17.0軟件進行數據處理和統計分析，用t檢驗和χ2檢驗進行比較。

2 結 果

動物實驗結果。見表1～表4。

3 討 論

肝臟是脂肪合成運轉及利用的主要器官，當肝內脂肪的合成超過了脂蛋白合成，就可使肝內脂肪堆積而形成脂肪肝[1]。國內外研究顯示脂肪肝患者膽結石發病率較正常人群高。有報道脂肪肝合并膽囊結石的發病率為12.62%，非脂肪肝人群合并膽囊結石的發病率為9.2%，兩組發病率有顯著性差異[2]。有資料顯示肥胖、糖尿病等危險因素與膽囊結石有密切關系，故非酒精性脂肪性肝炎合并膽囊結石發病率較高[3]。本研究動物實驗表明，高脂組大鼠血清中三酰甘油、膽固醇水平明顯高于對照組，差異有顯著性。高脂組中肝漿中三酰甘油、膽固醇水平高于對照組，差異有顯著性。同時對高脂組大鼠的膽汁成分測定，顯示膽固醇、膽汁酸含量高于對照組。從實驗研究可以看出長期高脂飲食可引起大鼠膽汁中膽固醇及膽汁酸含量發生變化，可導致結石形成，表明脂肪肝與膽結石有共同的發病因素。

表1 各組大鼠血清生化、脂聯素、瘦素指標變化（

表1 各組大鼠血清生化、脂聯素、瘦素指標變化（

注：△P＜0.05

例數(n) TG TC HDL-C LDL-C 脂聯素 瘦素高脂組 28 2.82±0.15△ 2.72±0.37△ 0.64±0.09△ 0.63±0.38△ 4.74±1.06△ 16.258±5.85△對照組 12 1.41±0.22 1.56±0.20 0.89±0.15 0.43±0.15 2.77±0.36 12.10±2.56

表2 各組大鼠肝漿組織血脂成分及SREBP-l、SREBP-2的含量分析（

表2 各組大鼠肝漿組織血脂成分及SREBP-l、SREBP-2的含量分析（

注：△P＜0.05

例數(n) TG TC SREBP-1 SREBP-2高脂組 28 11.27±2.25△ 8.70±0.12△ 76.46±1.82△ 45.79±1.05△對照組 12 3.27±0.80 1.21±0.08 28.29±1.22 15.98±0.64

表3 各組大鼠膽汁中膽汁酸、膽固醇含量分析

表3 各組大鼠膽汁中膽汁酸、膽固醇含量分析

注：△P＜0.05

例數(n) TC 膽汁酸高脂組 28 10.58±1.09△ 33.40±2.82對照組 12 7.30±0.67 29.15±1.90

表4 臨床試驗結果

脂肪肝引起膽結石患病率增多，與脂質代謝的異常及肝臟的功能狀態有關[4]。正常情況下，肝攝取血中游離脂肪酸，合成三酰甘油及膽固醇和磷脂，三酰甘油與載脂蛋白結合成脂蛋白進入血中。脂類攝入過量，超過血液清除能力，中性脂肪在肝細胞內聚集，形成脂肪肝。在正常膽汁中，膽固醇之所以保持溶解狀態，是因為膽汁中有足夠量的膽汁酸鹽和卵磷脂存在的緣故，而脂肪肝患者缺乏膽堿和不飽和脂肪酸，磷脂在肝內合成減少，膽固醇升高，使膽汁中的膽鹽、磷脂、膽固醇三者比例失調，膽固醇在膽汁中析出而形成膽囊結石。

結石患者脂聯素水平是近來研究的熱點，尹純林等[5]研究表明，膽結石患者脂聯素水平低于非結石組，而胰島素抵抗指數高于非結石組。本研究表明，高脂組大鼠血清中脂聯素水平低于對照組，脂聯素水平與TG、TC、LDL等呈負相關，與HDL呈正相關，膽結石組IR較對照組高。脂聯素是一種多肽類物質，參與機體糖脂代謝的調節。脂聯素的基因與2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點均在3q27染色體上[6]。因此低水平的脂聯素與肥胖、代謝綜合征、糖尿病等相關疾病有關，亦與膽結石形成有關。

固醇調節元件結合蛋白（SREBPs）在調節脂質合成及代謝的平衡和穩態中起著重要作用，是脂肪酸代謝中的關鍵調控，因此其在脂肪肝發病過程中的作用。當SREBPs高表達時，可引起脂肪在非脂肪組織如骨骼肌、心肌、血管、肝臟和胰島β細胞中過度積聚，從而引起胰島素抵抗、肝脂肪變和2型糖尿病等[7]。我們研究發現，高脂組大鼠肝勻漿SREBP-1與SREBP-2水平均顯著上升，與對照組之間差異明顯，有統計學意義（P＜0.05）。提示SREBP的高表達可能與脂肪肝的發生密切相關。本實驗顯示，與正常組相比，高脂組SREBP-1的表達明顯高于正常組，與文獻報道相符。

瘦素是由一條肽鏈構成的肽類激素，1999年即有報道墨西哥美國人，尤其是女性，其血清瘦素水平與膽結石顯著相關[8]。本研究表明，高脂飲食組大鼠瘦素水平明顯高于對照組，臨床試驗表明脂肪肝伴膽結石組瘦素水平高于對照組。目前研究瘦素與膽囊結石關系有以下幾點：①瘦素影響膽囊動力。②瘦素通過調節HDL和膽固醇代謝，增加膽固醇逆轉運至肝臟，從而增加膽汁膽固醇分泌。③瘦素可改變膽囊膽汁酸鹽組成和大小。④瘦素對SREBP-lc的表達起負調控作用[9]。

通過本研究表明，脂代謝與膽結石發病有共同的發病因素及發病機制，如肥胖、高脂血癥、糖尿病、胰島素抵抗等因素，血脂代謝異常可導致膽汁酸、膽固醇含量異常，膽固醇析出導致結石的發生。從臨床病例試驗中可以看出，脂肪肝伴有膽結石的患者FPG、TG、TC、LDL-C、胰島素抵抗IR、瘦素明顯高于非膽結石組，所以臨床上通過控制血脂、調節血糖，糾正胰島素抵抗狀態，可減少脂肪肝及膽結石發生。目前生活質量提高，脂肪肝、高脂血癥、糖尿病發病率逐漸上升，膽結石發病率也在逐漸上升，這與代謝性疾病是密切相關的，在臨床上要引起我們的重視。

[1] 吳著學.356例機關工作人員脂肪肝和膽囊結石與血脂水平的關系分析[J].臨床研究,2007,45(9):57.

[2] 李焱,黃樸忠,王小洋,等.超聲對脂肪肝患者膽囊結石易患率增加的探討[J].中國超聲診斷雜志,2003,4(8):597-598.

[3] Koller T,Kollerova J,Hlavaty T,et al.Cholelithiasis and markers of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors[J].Scand J Gastroenterol,2012,47(2):197-203.

[4] 劉江靜.2型糖尿病與脂肪肝、膽結石血脂水平分析[J].臨床醫學,2010,23(5):82-83.[J].實用醫技雜志,2004,9(11):1825-1826.

[5] 尹純林,項和平,洪磊,等.脂聯素、胰島素抵抗在膽囊膽固醇結石形成中的作用[J].肝膽胰外科雜志,2012,24(2):96-98.

[6] Maeda K,Okubo K,Shimomura I,et al.cDNA cloning and expression of a noveladipose specific collagen-like factor,apM1(adipose most abundant gene transcript[J].Biochem Biophys Res Commun,1996, 221(2):286-289.

[7] Yamauchi T,Kamon J,Waki H,et al.The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[J].Nat Med,2001,7(8):941-946.

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[9] 張紅梅.瘦素與膽結石[J].臨床肝膽病雜志,2004,20(1):61-62.

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1671-8194（2014）17-0088-02